Nimesulid v terapii akutní bolesti

Mechanismus účinku kyseliny acetylsalicylové (dále aspirin) byl rozpoznán začátkem 70. let sirem J. Vanem, který za tento objev později obdržel Nobelovu cenu. Až do 90. let se soudilo, že cyklooxygenáza je v ruzných tkáních přítomna v rozdílných, přitom však konstantních hladinách a že regulačním prvkem zánětlivé odpovědi je nabídka prekurzoru prostaglandinu, kyseliny arachidonové. V roce 1991 ale došlo nezávisle v několika laboratořích k objevu odlišné izoformy cyklooxygenázy, cyklooxygenázy 2, která se od cyklooxygenázy 1 liší v primární sekvenci aminokyselin, terciární strukturou, lokalizací a úlohou ve fyziologických a patofyziologických procesech. Bylo zjištěno, že cyklooxygenáza 1 (COX-1) je produkována konstitutivně ve většině tkání, především pak v trombocytech, buňkách žaludeční sliznice a ledvinách, kde má organoprotektivní vlastnosti. Na druhou stranu cyklooxygenáza 2 (COX-2) je indukovatelným enzymem, jehož produkce prudce vzrustá při poškození organismu (zánět, bolest) pod vlivem prozánětlivých mediátoru (bakteriální lipopolysacharid, IL-1, IL-2, TNF-α).

Úvod

Mechanismus účinku kyseliny acetylsalicylové (dále aspirin) byl rozpoznán začátkem 70. let sirem J. Vanem, který za tento objev později obdržel Nobelovu cenu. Až do 90. let se soudilo, že cyklooxygenáza je v ruzných tkáních přítomna v rozdílných, přitom však konstantních hladinách a že regulačním prvkem zánětlivé odpovědi je nabídka prekurzoru prostaglandinu, kyseliny arachidonové. V roce 1991 ale došlo nezávisle v několika laboratořích k objevu odlišné izoformy cyklooxygenázy, cyklooxygenázy 2, která se od cyklooxygenázy 1 liší v primární sekvenci aminokyselin, terciární strukturou, lokalizací a úlohou ve fyziologických a patofyziologických procesech. Bylo zjištěno, že cyklooxygenáza 1 (COX-1) je produkována konstitutivně ve většině tkání, především pak v trombocytech, buňkách žaludeční sliznice a ledvinách, kde má organoprotektivní vlastnosti. Na druhou stranu cyklooxygenáza 2 (COX-2) je indukovatelným enzymem, jehož produkce prudce vzrustá při poškození organismu (zánět, bolest) pod vlivem prozánětlivých mediátoru (bakteriální lipopolysacharid, IL-1, IL-2, TNF-a).

Preferenční NSA

Preferenční NSA poskytují výhodu lepší gastrointestinální snášenlivosti oproti klasickým neselektivním NSA. V klinických studiích jsou lépe snášena, některá z těchto nesteroidních antirevmatik mají k dispozici také endoskopické studie potvrzující lepší gastrointestinální snášenlivost. Méně významně ovlivňují také hemokoagulaci a jejich kombinace s perorálními antikoagulancii je méně riziková. Základním rozdílem oproti selektivním (specifickým) NSA (koxibum) je, že ve vyšších dávkách klinicky významně inhibují také aktivitu COX-1.

Základními představiteli této skupiny jsou nimesulid a meloxicam, mezi nimiž nacházíme především farmakokinetické rozdíly. Nimesulid má rychlejší nástup účinku, meloxicam má zase delší biologický poločas eliminace. Nimesulid má širší spektrum indikací, je možné jej používat také v terapii akutních bolestí. Pro tuto indikaci má nimesulid oproti meloxicamu rychlejší nástup účinku (30 vs 90 min). V nedávné době byl diskutován vliv nimesulidu na jaterní funkce. Několik velkých studií ukázalo, že riziko hepatotoxicity po NSA je velmi nízké

(1 : 100 000 receptu) a nimesulid nemá vyšší riziko oproti ostatním NSA [1,2].

Nimesulid

Nimesulid je po perorální aplikaci velmi dobře a rychle vstřebáván, nástup analgetického účinku je pozorován do 30 minut. Z toho duvodu je vhodný také pro léčbu akutních bolestí.

Při použití standardizovaného testu z plné krve (whole-blood assay) (obr. 1) je selektivita nimesulidu ke COX-2 asi 3x vyšší než pro meloxicam a blíží se selektivitě celecoxibu. Z tohoto srovnání také vyplývá, že diclofenac je velmi blízký svým farmakologickým profilem COX-2 preferenčním NSA [3].

Výhodou nimesulidu je široké spektrum indikací, které se posouvají od dlouhodobé léčby revmatických chorob (osteoartróza, periartropatie) k léčbě běžných akutních bolestí. Nimesulid má v těchto studiích dostatek dukazu, které potvrzují jeho analgetický účinek srovnatelný s ostatními NSA. Nimesulid má také silný antipyretický účinek [4].

Nimesulid je indikován jak k terapii revmatických chorob (osteoartróza, periartropatie), tak k léčbě běžných akutních bolestí (bolesti hlavy, zubu, muskuloskeletální bolesti, bolesti zad, dysmenorea). Nimesulid se také v dávkách 200–400 mg denně ukázal být účinným v terapii psoriatické artritidy. Nedávné doporučení EMEA (European Medicines Evaluation Agency) vidí postavení nimesulidu více v krátkodobé terapii bolestivých stavu.

Účinnost v terapii akutní bolesti

Mezi klasické případy akutních bolestí patří bolest při tonzilektomii (pooperační bolest), dysmenorea (akutní prostaglandin dependentní bolest) a akutní lumbago (low-back pain). V těchto indikacích se v poslední době objevily s nimesulidem kvalitní klinické studie.

Dysmenorea

V klinické studii se 304 pacientkami s dysmenoreou byl nimesulid (100 mg) srovnatelně účinný jako diclofenac (50 mg). Léčba trvala 3 dny a nimesulid měl rychlejší nástup účinku (po 30 minutách 35% vs 27% účinnost; p <0,01). Výskyt nežádoucích účinku byl ve skupině nimesulidu o polovinu nižší [5].

Tonzilektomie

Nimesulid (100 mg), nebo ibuprofen (800 mg) byl podáván ve studii s 80 pacienty po tonzilektomii. Kompletní analgetická úleva se dostavila ve skupině nimesulidu o 2 dny dříve  (10,9 dne) než ve skupině ibuprofenu (12,9 dne). Pooperační krvácení se objevilo v 5 případech po ibuprofenu, zatímco jen v jednom případě po nimesulidu [6].

Lumbago

V 10denní studii bylo 104 pacientu randomizováno na skupinu nimesulidu (100 mg), nebo ibuprofenu (600 mg). Účinnost na Vizuální analogové škále i ve funkčních testech byla u obou analgetik srovnatelná. Více nežádoucích účinku, především gastrointestinálních, se objevilo ve skupině ibuprofenu (11–21 %) než ve skupině nimesulidu (7–13 %) [7].

Bezpečnost léčby nimesulidem

Výhodou COX-2 preferenčních NSA je především lepší gastrointestinální snášenlivost. Dnes je standardní metodou určování vlivu léčiv na zažívací trakt endoskopické vyšetření. Gastrointestinální bezpečnost nimesulidu byla při endoskopii vyšší než v případě naproxenu a aspirinu ve dvou klinických studiích u zdravých dobrovolníku. V první studii (14 dnu) bylo po nimesulidu (100 mg 2x denně) pozorováno významně méně žaludečních a duodenálních lézí než po naproxenu (500 mg 2x denně) (obr. 2). Navíc naproxen potlačil produkci tromboxanu o 98 %, zatímco nimesulid na ni neměl žádný vliv. Ve druhé endoskopické studii bylo po nimesulidu (100 mg) pozorováno asi o 50 % méně žaludečních lézí než po aspirinu (500 mg) již po jednorázovém podání farmaka [8,9].

Selektivní inhibice COX-2 přináší také nižší riziko ovlivnění agregability trombocytu a krvácení. Nimesulid (100 mg 2x denně) byl přidán 10 pacientum léčeným warfarinem. Po 7 dnech společného podávání nebyly zjištěny žádné změny v protrombinovém čase nebo době krvácivosti [10].

Závěr

Nimesulid je analgetikum, s nímž jsou již 20leté zkušenosti. Přestože byl používán ještě mnohem dříve, než byla objevena COX-2, vykazuje velmi dobrou COX-2 selektivitu. To se odráží v jeho dobré gastrointestinální snášenlivosti a nižším riziku krvácení. Od ostatních COX-2 preferenčních antirevmatik se odlišuje rychlým nástupem účinku. Také proto se jeho indikace rozšířily o léčbu akutních krátkodobých bolestí. Klinické studie z nedávné minulosti účinnost a bezpečnost nimesulidu v těchto indikacích jen potvrzují.