Postavení cetuximabu v léčbě pokročilých nádorů ORL oblasti

Zhoubné nádory otorinolaryngologické (ORL) oblasti zaujímají páté až šesté místo v četnosti celosvětového výskytu maligních tumorů a šesté místo v příčině úmrtí způsobené malignitou [1]. V posledních letech dochází k významným změnám v léčebných možnostech těchto nádorů. Současná léčba bývá často účinná v časných stadiích, většina nemocných však přichází s rozsáhlým onemocněním. Vezmeme-li v úvahu věkový výskyt (střední a zejména starší věk), je zřejmé, že nemocní trpí často komorbiditami. Společným rysem těchto nádorů je jejich tendence k lokálnímu šíření s časným vznikem lokoregionálních metastáz a pozdním vznikem vzdálených metastáz. 90–95 % těchto nádorů tvoří dlaždicobuněčný karcinom s různým stupněm diferenciace. Společné jsou i rizikové faktory. Jsou to zejména tabakismus (kouření cigaret, dýmky, doutníků, žvýkání tabáku), kouření marihuany a nadužívání alkoholu. Za kokan-cerogeny se považují i některé viry. Z uvedeného vyplývá, že část nemocných se rekrutuje z nižších sociálních tříd.

Léčba nádorů hlavy a krku je multimodální, ale optimální sled jednotlivých léčebných způsobů je dosud předmětem diskusí a klinických studií. Chirurgické řešení, vzhledem k anatomickým poměrům, může být zejména u pokročilých stavů mutilující (znetvořující). Chemoterapie i radioterapie jsou zatíženy toxickými průvodními jevy, zejména mukozitidou, včetně pozdních negativních jevů (xerostomie, dysfagie, fibróza).

V posledních letech se dosáhlo v léčbě nádorů ORL oblasti určitých pokroků, převážně díky novým léčebným koncepcím. Multidisciplinární léčebné protokoly, neoadjuvance pro místně pokročilé nádory, konkomitantní chemoradioterapie s cytostatickou indukcí nebo bez ní, záchovné protokoly a zcela nedávno biologická terapie přinášejí určitý pokrok a změnu léčebných náhledů.

Závažným problémem však stále zůstává léčba místně pokročilých nádorů. Jsou charakterizovány vysokým procentem recidiv a vysokou mortalitou. Lokoregionálními terapeutickými postupy se v tomto stadiu podaří vyléčit jen malé procento nemocných. Asi 30 % nádorů recidivuje místně a 25 % metastazuje vzdáleně. Zvláště špatnou prognózu má skupina nemocných s neresekabilním nádorem, z nichž umírá většina do 18 měsíců od stanovení diagnózy (tab. 1).

Zlepšení účinnosti a zároveň i tolerability v léčbě nádorů ORL oblasti se stalo současným imperativem. Významným pokrokem je zavádění biologické terapie, která se stává realitou v léčbě recidivujících a metastatických nádorů [2, 3].

Vývoj inhibitorů signální soustavy je atraktivní díky vazbě na preferenční nádorové specifické cíle a menší toxicitu. Signální cesty EGFR (epidermal growth factor receptor – receptor epidermálního růstového faktoru) a angiogeneze jsou významným cílem pro monoklonální protilátky. Významná je i skutečnost, že aplikace monoklonálních protilátek bývá doprovázena menšími vedlejšími účinky než léčba konvenčními cytostatiky.

Návrh protinádorové terapie s použitím inhibitorů EGFR pochází již z časných 80. let. Byl založen na autokrinní hypotéze autonomní proliferace nádorových buněk. Během následujících 20 let bylo vypracováno mnoho experimentálních i klinických prací, které podporovaly tuto hypotézu.

Receptor pro epidermální růstový faktor je považován za významný cíl protinádorové léčby, protože se účastní kontroly buněčné proliferace, diferenciace a metastazování. Monoklonální protilátky a nízko-molekulární inhibitory blokující EGFR byly již schváleny pro léčbu různých nádorů, zejména kolorektálního karcinomu, nemalobuněčného karcinomu plic a v současné době také karcinomu ORL oblasti.

EGFR je transmembránový protein s vnitřní části aktivity tyrozinkinázy, který vede signály z povrchu epiteliálních buněk do intracelulární domény. Funkce EGFR může být inhibována, resp. zablokována na extracelulární úrovni buď monoklonálními protilátkami, nebo konjugáty toxinů, které soutěží s přirozenými ligandy na vazebném místě receptoru, nebo specifickými inhibitory tyrozinkinázy postihujícími signální cesty EGFR.

Aberantní signalizace cestou EGFR hraje klíčovou roli v kancerogenezi nádorů ORL oblasti, které mají tendenci ve vysoké míře exprimovat EGFR. Vysoké hodnoty exprese EGFR korelují se stadiem onemocnění, zvyšujícím se objemem nádoru, kratším přežíváním a zvýšenou pravděpodobností recidivy. Exprese EGFR se v karcinomech ORL oblasti zjišťuje v mnohem vyšších hodnotách než v normálním epitelu [4, 5]. Tento jev předpokládá možnost relativně specifického zásahu pomocí antiEGFR protilátky (tab. 2).

Význam exprese EGFR dokumentovali Bentzen a kol. [6], kteří studovali vztah mezi expresí EGFR a možnými klinickými přednostmi akcelerované radioterapie. Akcelerovaná repopulace je u nádorů ORL hlavní příčínou místního relapsu po frakcionované radioterapii. Autoři [6] stanovili EGFR u 304 nemocných z 918, kteří byli randomizováni pro konvenční frakcionovanou radioterapii nebo hyperfrakcionovanou akcelerovanou radioterapii. Na rozdíl od pacientů s nízkou expresí EGFR bylo u nemocných s vysokou expresí EGFR dosaženo hyperfrakcionovanou akcelerovanou radioterapií významného benefitu.

První práce s použitím látek inhibujících EGFR dospěly k zajímavým výsledkům v léčbě recidivujícího a metastatického ORL onemocnění. Potvrdilo se, že inhibitory EGFR přinášejí možnost dalšího zlepšení léčebného účinku u nemocných s vysokou pravděpodobností recidivy. Výhodou je také snížení toxicity ve srovnání s cytostatickou léčbou [7, 8].

Protilátky, které se vážou na EGFR, popsal jako první Mendelsohn v roce 1983. Jeho laboratoř vyvinula několik antiEGFR monoklonálních protilátek (Mab), které inhibují in vivo a in vitro růst nádorových lidských buněčných linií exprimujících TGF-a a EGFR. Pro klinické použití byla vyvinuta chimérická lidská-myší Mab 225 – cetuximab, která obsahuje lidský IgG1. Cetuximab váže EGFR s větší afinitou než myší Mab a blokuje EGFR indukovanou autofosforylací EGFR v nádorových liniích in vitro.

Cetuximab

Cetuximab je chimérická IgG1 monoklonální protilátka, která se specificky váže na receptor EGFR v jeho extracelulární doméně. Kompetitivně vytěsňuje z vazby na receptor endogenní ligandy, jako je endogenní růstový faktor (EGF). V experimentálních modelech inhibuje nádorový růst, blokuje buněčnou proliferaci, indukuje apoptózu, inhibuje angiogenezi, indukuje diferenciaci a zabraňuje metastazování (obr. 1). Cetuximab zvyšuje protinádorový účinek současně podávaných cytostatik a záření. Po podání jedné dávky je poločas v séru 66–97 hodin, což umožňuje týdenní podávání. Farmakokinetika cetuximabu je stejná po jednorázovém i mnohočetném podání. Nejsou doklady o farmakokinetických interakcích mezi cetuximabem a současně podávanými cytostatiky [9].

První studie fáze I sledující cetuximab v monoterapii nebo v kombinaci s cisplatinou byly provedeny u nemocných s pokročilými epiteliálními nádory s pozitivní expresí EGFR [10]. V monoterapii se cetuximab podával v týdenních intervalech v dávkách 5 až 100 mg/m2. Při kombinaci s cisplatinou se dávky cetuximabu zvýšily na 400 mg/m2 týdně a cisplatiny na 100 mg/m2, později se pro toxicitu snížily dávky cisplatiny na 60 mg/m2 ve 4týdenním intervalu. Zaznamenaná toxicita byla: teploty, astenie, nauzea, kožní toxicita (seboroická dermatitida a akneiformní rash). Rash byl pozorován při dávkách vyšších než 100 mg/m2 a byl většinou jen prvního či druhého stupně. U čtyř z 19 léčených pacientů došlo k závažnější alergické reakci včetně urtiky a anafylaktické reakce. Ve studii v kombinaci s cisplatinou byly v 69 % (13 pacientů) zaznamenány dvě částečné odpovědi [10].

Cetuximab v léčbě nádorů ORL oblasti

Zájem o cetuximab v léčbě nádorů ORL oblasti byl dán vysokou expresí EGFR u těchto nádorů. V řadě studií byla exprese EGFR hodnocena jako nezávislý negativní prognostický faktor [11, 12]. Prokázala se rovněž výrazná korelace mezi rezistencí na radioterapii a zvýšenou expresí EGFR [13].

Předklinické studie

Předklinické studie prokázaly účinnost cetuximabu v buněčných liniích a xenograftech (xenoštěpech) nádorů ORL. Cetuximab inhiboval růst buněčných linií snížením jejich proliferace a zvýšením apoptózy [14, 15]. Radiace a cisplatina jsou široce používány v léčbě pacientů s nádory ORL a předklinické studie prokázaly, že cetuximab může výrazně zvýšit protinádorovou účinnost záření a cisplatiny [14, 16]. Tyto studie podpořily použití cetuximabu v léčbě nádorů ORL.

Cetuximab v léčbě druhé linie nádorů ORL

Byla publikována pouze jedna studie s cetuximabem v monoterapii [17]. Ve studii bylo 103 pacientů s recidivou a/nebo metastázami, jejich onemocnění bylo refrakterní na cisplatinu. Dávkování bylo standardní, tj. 400 mg/m2 v úvodní dávce, následované 250 mg/m2 týdně, celkem 6krát. Autoři zaznamenali 15,5 % remisí, s mediánem doby do progrese 85 dní a mediánem přežití 175 dní [17].

V řadě studií fáze II se cetuximab podával v kombinaci s cisplatinou nebo carboplatinou po selhání chemoterapie první linie založené na cisplatině. Hong a kol. použili cetuximab v kombinaci s cisplatinou u 38 pacientů již dříve léčených tímto cytostatikem. Zaznamenali 21 % léčebných odpovědí [18] (viz tab. 3).

 Stabilizaci onemocnění pozorovali u 58 % pacientů. Rash pozorovali u 40 % nemocných. Shin a kol. [19] provedli studii fáze I v kombinaci s cisplatinou. Do studie bylo zařazeno 12 pacientů, kteří měli vysoké hodnoty exprese EGFR. Nemocní dostali 3 rozdílné dávky cetuximabu až do výše 500 mg/m2. V úvodní dávce byla aplikována cisplatina ve 100 mg/m2 v třítýdenním intervalu. Týdenní dávky cetuximabu byly 250 mg/m2 po dobu 6 týdnů. Imunohistochemicky autoři zjistili zvýšení saturace nádorové EGFR cetuximabem až na 95 %. U 4 pacientů byla hodnocena aktivita EGFR tyrozinkinázy, která po infuzi cetuximabu výrazně poklesla. U 6 z 9 pacientů pozorovali význačné klinické odpovědi včetně dvou kompletních remisí. Toxicita byla mírná, a to převážně v podobě alergických reakcí (stupeň 2 a 3) vždy u jednoho nemocného, u dvou nemocných se objevil kožní rash třetího stupně. Na základě zjištěných výsledků autoři doporučili pro další studie režim s cetuximabem o nárazové dávce 400 a udržovací 250 mg/m2 [19].

Baselga a kol. zařadili do studie 96 pacientů, kteří již dříve podstoupili 2–4 cykly kombinované chemoterapie s cisplatinou a posléze jejich onemocnění progredovalo. Cetuximab byl podán se stejným režimem cisplatiny nebo carboplatiny, po kterém choroba dříve progredovala. Celková remise byla 15%, kontroly onemocnění bylo dosaženo u 54 % pacientů, medián přežití byl 6 měsíců. Hlavní toxicitou byl rash, který se vyskytl u 45 % pacientů, ale jen v 5 % dosáhl stupně až 3–4, anémie u 33 %, akné u 25 %, suchost kůže u 16 % a astenie u 16 % pacientů [20].

Chan a kol. uveřejnili v roce 2005 studii fáze II, ve které podali kombinaci cetuximabu s carboplatinou u nemocných s nádory nazofaryngu s vysokou expresí EGFR. Zařazení nemocní s původně recidivující nebo metastatickou chorobou progredovali během 12 měsíců po předchozím podání cisplatiny. Cetuximab byl podán v režimu 400 a 250 mg/m2 týdně, carboplatina (AUC5) v třítýdenním intervalu s maximem 8 cyklů. Do studie autoři zařadili 60 nemocných a zhodnoceno jich bylo 59. U sedmi nemocných (11,7 %) se dosáhlo částečné odpovědi, stav u 29 pacientů (48,3 %) byl hodnocen jako stabilizovaný, u 23 nemocných (38,3 %) došlo k progresi. Medián doby do progrese byl 81 dní, nejdelší odpověď byla 173 dní a zaznamenala se u nemocných, kteří reagovali na léčbu. Medián přežití byl 233 dní. 6 nemocných (10 %) mělo závažné vedlejší projevy. Stupeň toxicity 3 a 4 se vyskytl u 31 nemocných (51,7 %), ale pouze u 19 z nich (31,7 %) souvisela toxicita s podáním cetuximabu [21].

Herbst a kol. zkoumali účinnost kombinace cetuximabu s cisplatinou u nemocných s refrakterním, recidivujícím nebo metastatickým onemocněním. První předběžné výsledky autoři publikovali již v roce 2001 na jednání AACR-NCI-EORTC. Do studie zařadili 132 pacientů, kteří dostali nejprve dva cykly kombinace cisplatina/ paclitaxel nebo cisplatina/fluorouracil ve třítýdenních intervalech. U 30 z nich došlo k léčebné odpovědi ve smyslu CR (kompletní remise) nebo PR (parciální remise) a ti pokračovali dále ve standardní terapii. 76 nemocných se stabilizací onemocnění (SD, n = 51) nebo s progresí choroby (PD1, n = 25) dostalo kombinaci cetuximabu (400 mg/m2 i.v. den 1, poté 250 mg/m2/týdně) s cisplatinou (75 nebo 100 mg/m2 den 1 každé 3 týdny). Do studie byli posléze zařazeni i nemocní, u kterých došlo k progresi onemocnění během 90 dní po ukončení terapie cisplatinou (PD2, n = 54). Výsledně byla objektivní remise dokumentována u 20 % pacientů (n = 5) v PD1, 6 % (n = 3) v PD2 a u 18 % (n = 9) nemocných se stabilizovaným stavem. Nejčastějšími toxickými projevy byla anémie, kožní rash, leukopenie, únava, nauzea a zvracení. U 7 nemocných (5 %) se vyskytla hypersenzitivita na cetuximab, a to 3. a 4. stupně [22].

V řadě dalších studií byla v kombinaci použita i další cytostatika. Kies a kol. [23] provedli studii fáze II, ve které podali kombinaci cetuximabu s cisplatinou pacientům, kteří dříve dostali 2 cykly chemoterapie na bázi cisplatiny a byli ve fázi progrese nebo stabilizace. Ve studii bylo 78 nemocných, celková odpověď činila 12 % a procento dosažené kontroly onemocnění 28 %. Nejčastějším nežádoucím účinkem byl rash – celkem u 77 %, (stupeň 3 a 4 pouze u 4 %), astenie celkem u 49 % (stupeň 3 a 4 u 18 % nemocných) a nauzea v 51 % (stupeň 3 a 4 u 5 % pacientů).

Cetuximab v první linii

Mezníkem v hodnocení cetuximabu v léčbě pokročilých nádorů ORL byla studie Eastern Cooperative Group uvedená Burtnessovou a kol. v roce 2003 [25]. Pacienti s měřitelným nebo hodnotitelným metastatickým onemocněním nebo s místní recidivou po první chirurgické nebo radiační léčbě byli léčeni buď cisplatinou 100 mg/m2 každé 4 týdny v kombinaci s cetuximabem v týdenním režimu, nebo cisplatinou v monoterapii. Účinnost kombinace byla 26% oproti 10% účinnosti v monoterapii (viz tab. 4)

Hlavní toxicitou stupně 3–4 byla nauzea, dále neutropenie a rash, a to u 38 z 57 nemocných léčených kombinací.

Humblet a kol. [24] podali kombinaci cetuximabu s cisplatinou či carboplatinou spolu s různými dávkami 5-fluorouracilu. Jejich cílem bylo zhodnocení farmakokinetického profilu cetuximabu a platinových přípravků u pacientů s recidivujícím nebo metastatickým karcinomem ORL oblasti. Cetuximab byl podán ve standardním dávkování, cisplatina 100 mg/m2 druhý den, nebo carboplatina (AUC5) v první den. 5-fluorouracil byl podán 1. den v kontinuální infuzi trvající 120 hodin v dávkách 600, 800 a 1000 mg/m2. Cyklus byl opakován za 3 týdny. Do studie bylo zařazeno 53 nemocných (12 pacientů s nízkou dávkou 5-FU, 16 se střední a 24 s vysokou dávkou). Toxicita pro kombinaci cetuximabu s cisplatinou (27 pacientů) se projevila jako neutropenie (48 %), astenie (30 %), nauzea/zvracení (30 %), mukozitida (15 %), kardiální problémy (15 %), trombocytopenie (11 %). Toxicita ve skupině s carboplatinou (26 pacientů) byla následující: neutropenie stupně 3 a 4 (36 %), astenie (20 %), trombocytopenie (12 %). Předběžné výsledky u 47 nemocných: ORR (celková odpověď na léčbu) 48,9 %, z toho 2 CR (kompletní remise), 21 PR (parciální remise), 16 SD (stabilizace) a 7 PD (parciální progrese), 1 pacient nehodnotitelný. Autoři uzavírají, že tato kombinace je bezpečná (tab. 5).

Uvedené studie prokázaly že cetuximab je schopen překonat rezistenci na platinové přípravky. U 11–12 % pacientů, jejichž choroba progredovala po předchozím podání platiny, se opět dosáhlo odpovědi, a to i přesto, že současně s cetuximabem byl podán týž režim s cisplatinou jako v primoléčbě. Navíc u 17–36 % pacientů byla zaznamenána stabilizace onemocnění. Údaje o kombinaci cisplatina-cetuximab u dosud neléčených nemocných ukazují, že cetuximab lze kombinovat s plnými dávkami cytostatik a že tato kombinace vede ke zvýšení procenta remisí. Běžná toxicita chemoterapie, zvláště myelosuprese, není zvýšená, vysoké je ale procento kožního postižení – rash až v 80 %, avšak závažný rash jen ve 3 %. Alergické reakce se mohou vyskytnout asi ve 3 %.

Cetuximab v kombinaci s radioterapií

Robert a kol. [26] referovali již v roce 2001 o podání cetuximabu spolu s radioterapií v první linii léčby místně pokročilých nádorů ORL: 13 pacientů podstoupilo standardní radioterapii (celková dávka 70 Gy v sedmi týdnech) a 3 pacienti podstoupili hyperfrakcionovanou radioterapii (celková dávka 76,8 Gy). Cetuximab byl podáván v počáteční dávce 100 až 500 mg/m2, dále 100 až 250 mg/m2 týdně po dobu 7–9 měsíců. Z 15 hodnotitelných pacientů se dosáhlo kompletní remise u 13 z nich (87 %) a u dalších dvou nemocných byla zaznamenána parciální remise. U všech se tedy dosáhlo kladné odpovědi (100 %). Medián trvání léčebné odpovědi byl 28 měsíců, jednoleté přežití 73 % a dvouleté 65 %. Udávané nežádoucí účinky byly teplota, astenie, nauzea a kožní rash [26]. Úvodní dávka byla 400 mg/m2 a 250 mg/m2.

Za jednu z nevýznamnějších prací se považuje studie fáze III prezentovaná Bonnerem a kol. [27]. Dosud neléčení pacienti (celkem 424) s pokročilými nádory ORL byli randomizováni do dvou ramen. V prvním rameni byli nemocní léčeni pouze cetuximabem. V druhém rameni se zařazení pacienti podrobili radioterapii současně s podáním cetuximabu. Pacienti byli dále stratifikováni dle PS (performance status), a to 90–100 % a 60–80 %. Další stratifikace byla podle místního rozsahu choroby a pozitivity regionálních uzlin. U nemocných se jednalo o karcinom orofaryngu (60 %), laryngu (25 %) a hypofaryngu (15 %). Medián přežití byl 28 a 54 měsíců, dvouleté přežití 55 a 62 %, tříleté přežití 44 a 57 %. Rash třetího stupně se vyskytl ve 34 %. Místní kontrola činila 48 a 56 %.

Jak je jasně patrné, přidání cetuximabu k radioterapii vedlo k výraznému prodloužení přežití a ke zdvojení mediánu přežití (tab. 6).

 Vedlejší účinky byly typické pro radioterapii. 34 % pacientů mělo kožní reakce, které však byly snadno ovlivnitelné a reverzibilní po ukončení léčby. Jen u 3 % pacientů léčených cetuximabem došlo k závažnému kožnímu postižení. Ke zvýšení výskytu mukozitidy nedošlo a u pacientů, u kterých byla provedena disekce uzlin, nebylo ovlivněno hojení ran. Použití této kombinace u nemocných se špatným PS, u nichž není vhodné chirurgické řešení nebo chemoradioterapie, se jeví jako velmi účelné.

Harari a kol. studovali problém hojení ran u pacientů s pokročilým nádorem ORL oblasti léčených ozářením nebo kombinací cetuximabu a radioterapie. Ve výše uvedené studii prodělalo 20 pacientů disekci krčních uzlin po ukončené radioterapii a 19 po kombinované léčbě radioterapií s cetuximabem. Komplikace nebo rozdíly v postoperační léčbě autoři nezjistili, podání cetuximabu neovlivnilo hojení ran [28].

Pfister a kol. použili kombinaci cetuximab + cisplatina + radioterapie u 21 místně pokročilých nádorů ORL, dosud neléčených, přičemž 86 % pacientů bylo ve stadiu IV. Výsledky: 2 kompletní a 13 částečných remisí. Za 2 roky po ukončené léčbě bylo stále 76 % pacientů bez známek progrese. Byla pozorována velká kožní toxicita – rash u 95 %. U 10 nemocných došlo k toxicitě 4. stupně, což vedlo k předčasnému ukončení studie [29].

V současné době probíhají další studie hodnotící integraci cetuximabu do programu chemoradioterapie. Studie E2303 zkoumá indukční chemoterapii s cetuximabem následovanou chemoradioterapií s cetuximabem u potenciálně resekabilních nádorů ORL oblasti. Studie E3303 sleduje kombinaci cetuximabu s chemoradioterapií následovanou cetuximabem pro neresekabilní místně pokročilé nádory [30]. Výsledky jsou očekávány s napětím.

Toxicita

Cetuximab je dobře snášen v týdenním podání v monoterapii i v kombinaci s dalšími cytostatiky nebo radioterapií. Kožní reakce jsou nejčastějším nežádoucím vedlejším projevem. Manifestují se většinou jako rash podobný akné. Vyskytuje se během prvních tří týdnů v obličeji, horní části hrudníku, na zádech a občas i na končetinách. Klinicky vypadá jako mnohočetné folikulární nebo pustulární léze, histologicky jde o lymfocytární perifolikulitidu nebo supurativní superficiální folikulitidu. Výskyt je vysoký, 60 až 80 %, ale většinou dosahuje jen 1.–2. stupně [20]. Závažný  3.–4. stupeň je uváděn u 5–10 % pacientů. Tyto projevy vymizí bez následků po ukončení terapie [31]. Za příčinu kožní toxicity se považuje vazba cetuximabu na EGFR v epidermis.

Jiným často popisovaným nežádoucím projevem jsou poruchy nehtů, paronychiální zánět. Bolesti v distální části prstů, které jsou různého stupně. Obtíže přetrvávají až tři měsíce po ukončení léčby.

Popisují se pokusy o zklidnění místní reakce antibiotiky nebo místní aplikací steroidů. Význam těchto postupů je však nejistý.

Alergické reakce 3. nebo 4. stupně jsou udávány u 2,2 % léčených nemocných. Doporučuje se premedikace antihistaminiky.

Doporučené ošetření alergické/hypersenzitivní reakce je uvedeno v tab. 7.

Zajímavým poznatkem je souvislost intenzity kožní reakce a odpovědi na léčbu. Tento vztah byl potvrzen ve studii BOND a dalších čtyřech studiích, a to u kolorektálního karcinomu, u karcinomu ORL oblasti a karcinomu pankreatu [32]. Burtnessová a kol. ve studii fáze III se 116 pacienty s nádory v ORL oblasti udává výrazné zlepšení v mediánu bezpříznakového období (p = 0,0022) a mediánu přežití (p = 0,013) u nemocných s rashem ve srovnání s pacienty bez tohoto projevu [25]. Obavy z alergických reakcí se nepotvrdily. Hypersenzitivní reakce 3.–4. stupně jsou uváděny pouze ve 2–4 % [32].

Závěr

Monoklonální protilátky proti EGFR jsou příkladem snahy o cílenou terapii. Pro nemocné s pokročilými nádory a expresí EGFR se nabízí možnost specifičtějšího a méně toxického léčebného přístupu u nádorů ORL oblasti. Dosavadní zprávy o léčbě cetuximabem jsou nadějné, samozřejmě bude třeba dalších informací a ověření předložených výsledků, zvláště pro kombinace s radioterapií a cytostatiky. Je účelné uvažovat o tomto léčebném přístupu u vybrané skupiny nemocných, kteří nejsou kandidáty pro chirurgické řešení nebo chemoradioterapii. Někteří autoři již zvažují zařazení cetuximabu do léčebných protokolů [33].

Seiwert a kol. uvádějí návrh algoritmu na podkladě evidence based medicine pro nemocné s místně pokročilými karcinomy ORL oblasti [34] (viz. obr. 2).

Cetuximab prokázal účinnost v léčbě první řady u místně pokročilých a metastatických nádorů ORL oblasti v kombinaci s chemoterapií a radioterapií. Nadějné jsou i výsledky v léčbě druhé řady, u pacientů rezistentních na platinu.