Rofecoxib v terapii akutní bolesti

Inhibice cyklooxygenázy (COX), enzymu nezbytného pro syntézu prostaglandinu, byla poprvé popsána již v roce 1971, kdy tak sir J. Vane objasnil mechanismus účinku nesteroidních antirevmatik (NSA). Prostaglandiny hrají významnou roli při vzniku a přenosu bolesti. V poškozené tkáni dráždí nociceptivní zakončení a vyvolávají bolestivý impuls, na úrovni zadních rohu míšních zvyšují intenzitu přenosu bolestivé informace procesem tzv. centrální senzitizace. Trvalo přibližně další dvě desetiletí, než byl učiněn objev druhé izoformy, tzv. cyklooxygenázy 2 (COX-2) [1]. Puvodní výklad patofyziologické funkce COX-2 a její fyziologické úlohy se v pruběhu 90. let zkomplikoval a například na vzniku a přenosu bolesti se podílejí obě izoformy při dominanci COX-2. V roce 2002 do hry vstupuje ještě tzv. cyklooxygenáza 3 (COX-3) [2]. Jedná se však pouze o posttranslačně modifikovanou formu COX-1. Její význam by však mohl spočívat v cílené syntéze léčiv vuči této, zánětem nejvíce exprimované, formě. Farmaceutický výzkum se tedy zaměřil na výzkum a vývoj nových, specifických, blokátoru enzymu cyklooxygenázy 2 (COX-2), označovaných jako tzv. coxiby, ze kterých jsou dnes v čR k dispozici celecoxib, rofecoxib a parecoxib. Před vstupem do klinické praxe jsou etoricoxib, valdecoxib či lumiracoxib. Primárními indikacemi coxibu jsou osteoartróza a revmatoidní artritida, stále více se však prosazují také mezi léky pro akutní bolesti.

Inhibice cyklooxygenázy (COX), enzymu nezbytného pro syntézu prostaglandinu, byla poprvé popsána již v roce 1971, kdy tak sir J. Vane objasnil mechanismus účinku nesteroidních antirevmatik (NSA). Prostaglandiny hrají významnou roli při vzniku a přenosu bolesti. V poškozené tkáni dráždí nociceptivní zakončení a vyvolávají bolestivý impuls, na úrovni zadních rohu míšních zvyšují intenzitu přenosu bolestivé informace procesem tzv. centrální senzitizace.

Trvalo přibližně další dvě desetiletí, než byl učiněn objev druhé izoformy, tzv. cyklooxygenázy 2 (COX-2) [1]. Puvodní výklad patofyziologické funkce COX-2 a její fyziologické úlohy se v pruběhu 90. let zkomplikoval a například na vzniku a přenosu bolesti se podílejí obě izoformy při dominanci COX-2. V roce 2002 do hry vstupuje ještě tzv. cyklooxygenáza 3 (COX-3) [2]. Jedná se však pouze o posttranslačně modifikovanou formu COX-1. Její význam by však mohl spočívat v cílené syntéze léčiv vuči této, zánětem nejvíce exprimované, formě.

Farmaceutický výzkum se tedy zaměřil na výzkum a vývoj nových, specifických, blokátoru enzymu cyklooxygenázy 2 (COX-2), označovaných jako tzv. coxiby, ze kterých jsou dnes v čR k dispozici celecoxib, rofecoxib a parecoxib. Před vstupem do klinické praxe jsou  etoricoxib, valdecoxib či lumiracoxib. Primárními indikacemi coxibu jsou osteoartróza a revmatoidní artritida, stále více se však prosazují také mezi léky pro akutní bolesti.

Mechanismus účinku

Rofecoxib je nesteroidní antirevmatikum/analgetikum s výraznou selektivitou vuči COX-2, kterou inhibuje jak in vitro, tak in vivo. Koncentrace nutná k 50% inhibici cyklooxygenázy-2 (tzv. IC50) je 0,77 mmol/l. Tomu odpovídá i vyšší poměr COX-1 IC50/COX-2 IC50 nejen oproti klasickým nesteroidním antirevmatikum, ale dokonce také vuči celecoxibu.

Rofecoxib, stejně jako ostatní nesteroidní antirevmatika, je analgetikum s duálním periferně centrálním analgetickým účinkem. Snižuje dráždění bolestivých nervových zakončení (nociceptoru) v postižené tkáni a tlumením produkce prostaglandinu v zadních rozích míšních brání centrální senzitizaci. Právě tento účinek je podkladem pro vhodné použití rofecoxibu v režimu tzv. preemptivní analgezie (preventivní podání před chirurgickým výkonem s následnou sníženou pooperační spotřebou analgetik).

Farmakokinetika

V dávkovém rozmezí 25–50 mg denně vykazuje rofecoxib lineární farmakokinetiku (zvýšením dávky stoupá i jeho koncentrace v plazmě). Po perorálním podání 12,5–50 mg se velmi dobře vstřebává s biologickou dostupností 93 %, bez ohledu na konzumaci stravy. Maximální plazmatická koncentrace 207 mg/l je přítomna po 2–3 hodinách po aplikaci 25 mg rofecoxibu. Předmětem diskusí při použití coxibu u akutních bolestí je rychlost nástupu účinku. U rofecoxibu v dávce 50 mg je rychlost nástupu účinku srovnatelná s klasickými NSA, jak ukazuje také metaanalýza 11 klinických studií s 1 219 pacienty. Pruměrná doba do významné úlevy od bolesti byla 34 minut (31–38 minut) [3].

Distribuční objem (Vd) byl stanoven na 1,55 l/kg. Rofecoxib je silně metabolizován játry. Hlavním metabolickým procesem je redukce na inaktivní cis-dihydro- a trans-dihydrometabolity, které stejně tak jako třetí hlavní metabolit, 9-hydroxyglukuronid, nemají žádnou nebo mají pouze zanedbatelnou inhibiční aktivitu vuči COX. Naprostá většina podaného  rofecoxibu je nakonec vyloučena močí v podobě metabolitu. Po podání 125 mg radioaktivně značeného rofecoxibu bylo 14 % radioaktivity zjištěno i ve stolici. Jaterní či ledvinné onemocnění kinetiku výrazně neovlivňuje. Biologický poločas eliminace kolem 17 hodin umožňuje kontrolu bolesti po dobu 24 hodin.

Klinické zkušenosti

Akutní pozákroková dentální bolest

K dispozici jsou celkem tři kompletní srovnávací studie. Rofecoxib v dávce 50 mg, stejně jako naproxen (v dávce 550 mg) a ibuprofen (400 mg), byl signifikantně účinnější než placebo (p <0,01) a celecoxib (v dávce 200 mg; p <0,001) po 6 až 8 hodinách po podání [4–7]. V klinické studii s 305 pacienty byl rofecoxib 50 mg jednou denně významně účinnější než diclofenac 3x denně 50 mg po 8 hodinách od zahájení terapie, dosáhl rychlejšího nástupu účinku a lépe kontroloval bolest ve 24hodinovém intervalu [8]. V jiné, podobně uspořádané studii s 393 pacienty byl rofecoxib v dávce 50 mg významně účinnější než kombinace paracetamolu 600 mg a kodeinu 60 mg, a to s nižším výskytem nauzey a zvracení [9].

Pooperační chirurgická bolest

Účinek rofecoxibu u pooperační bolesti byl hodnocen ve třech randomizovaných, dvojitě zaslepených, kontrolovaných studiích u pacientu, kteří podstoupili ortopedický zákrok [10] nebo operaci na páteři – dekompresní lumbální laminektomii [11]. Rofecoxib v dávce 50 mg byl výrazně účinnější než 200 mg celecoxibu u dekompresní laminektomie (n = 60). Lepší než placebo a srovnatelný s naproxenem v dávce 550 mg byl u ortopedických výkonu (n = 128).

Primární dysmenorea

Ve zvládání akutní menstruační bolesti u 127 pacientek byl rofecoxib v dávce 25 nebo 50 mg, stejně tak jako naproxen v dávce 550 mg, výrazně účinnější než placebo (p £0,006) [12].

Preemptivní analgezie

Slibnou indikací pro selektivní inhibitory COX-2 je oblast tzv. preemptivní analgezie, tedy podání před chirurgickým výkonem spojené s potlačením procesu centrální senzitizace a následnou nižší pooperační spotřebou opioidních analgetik. Účinnost 50 mg rofecoxibu v této indikaci byla ověřena v klinické studii s pacienty přicházejícími na artroskopii, kteří dostali bui rofecoxib 1 hodinu před výkonem, nebo těsně po výkonu. čas nutný k podání první dávky opioidu po výkonu byl asi dvojnásobný a celková spotřeba byla o 73 % nižší ve skupině, která užila rofecoxib před výkonem, stejně jako spotřeba kombinace paracetamol + oxycodon [13].

Indikace

Rofecoxib v dávce 50 mg 1x denně  je indikován ke zmírnění akutní bolesti a ke zmírnění bolesti u primární dysmenorey.

Nežádoucí účinky

Gastrointestinální snášenlivost není v akutních indikacích vnímána jako tak závažný rizikový faktor jako u chronické léčby, nicméně již 7denní terapie neselektivními NSA je spojena s výskytem žaludečních erozí (71 % pacientu po podávání ibuprofenu v dávce 800 mg 3x denně, 94 % pacientu po léčbě kyselinou acetylsalicylovou v dávce 650 mg 4x denně). Výskyt erozí po pětinásobné dávce rofecoxibu, tj. 250 mg denně, byl srovnatelný (12 %) se skupinou placeba (8 %) [14].

Ve srovnání s placebem, ibuprofenem 400 mg/den a celecoxibem 200 mg/den měl rofecoxib v dávce 50 mg nižší výskyt nauzey, zvracení  a bolesti hlavy (p <0,001) u pacientu s akutní pozákrokovou dentální bolestí [5].

Dávkování

Pro léčbu akutní bolesti je doporučena iniciální dávka perorálního rofecoxibu 50 mg/den s následnými denními dávkami 50 mg/den. V této indikaci nebyl dosud jeho účinek hodnocen v případě, že je podáván déle než 5 dní. Oproti klasickým nesteroidním antirevmatikum muže být rofecoxib užíván bez ohledu na příjem stravy. Rofecoxib 50 mg je v čR registrován pod obchodním názvem Ceeoxx (Merck Sharp Dohme).

Závěr

Rofecoxib je vysoce selektivní COX-2 inhibitor bez výrazného účinku proti COX-1, dokonce i v dávkách 20–80krát vyšších, než jsou dávky běžně doporučované. Rofecoxib je minimálně stejně účinný jako tradiční NSA v úlevě od bolesti nejen chronické, ale také akutní. V dávce 50 mg je určen právě k terapii akutních bolestí. K dispozici máme dukladné studie u pacientu po stomatologických zákrocích, s dysmenoreou a u menších chirurgických zákroku. Jeho výraznými výhodami oproti klasickým neselektivním NSA je šetrnost ke gastrointestinálnímu traktu, srovnatelná s placebem, a neovlivnění hemokoagulace. Je třeba myslet na ovlivnění renálních a kardiovaskulárních funkcí, které muže v nepřítomnosti gastrointestinálních příznaku vystoupit do popředí. V dávce 50 mg má rychlý nástup účinku a v jedné denní dávce zaručuje kontrolu bolesti po dobu 24 hodin. Perspektivní je použití rofecoxibu v režimu preemptivní analgezie, kde jeho podání snižuje spotřebu opioidu a tím také výskyt typických nežádoucích účinku (nauzea, zácpa).