Valdecoxib

Selektivní inhibitory cyklooxygenázy 2 (COX-2) – koxiby – dnes již patří mezi zavedenou skupinu analgetik a antiflogistik. Z léčby těmito látkami profitují především rizikoví pacienti v oblasti gastrointestinálního traktu. Po celecoxibu a rofecoxibu se objevují nové koxiby, tzv. druhé generace, které rozšiřují své indikace z oblasti revmatických chorob do oblasti akutních a chronických bolestí obecně. Vedle parenterálního parecoxibu je prvním z nových koxibu valdecoxib, který bude brzy následován etoricoxibem a lumiracoxibem [1].

Úvod

Selektivní inhibitory cyklooxygenázy 2 (COX-2) – koxiby – dnes již patří mezi zavedenou skupinu analgetik a antiflogistik. Z léčby těmito látkami profitují především rizikoví pacienti v oblasti gastrointestinálního traktu. Po celecoxibu a rofecoxibu se objevují nové koxiby, tzv. druhé generace, které rozšiřují své indikace z oblasti revmatických chorob do oblasti akutních a chronických bolestí obecně. Vedle parenterálního parecoxibu je prvním z nových koxibu valdecoxib, který bude brzy následován etoricoxibem a lumiracoxibem [1].

Mechanismus účinku

Valdecoxib patří mezi selektivní (specifické) inhibitory COX-2 s vysokou selektivitou. Při použití in vitro systému rekombinantního enzymu je jeho selektivita ke COX-2 28 000krát vyšší než ke COX-1. Ve standardním ex vivo testu z plné lidské krve (whole blood assay) je valdecoxib asi 30krát selektivnější ke COX-2. Analgetické a protizánětlivé účinky valdecoxibu byly ověřeny v testech akutního a chronického zánětu u potkanu [2]. Byl také prokázán centrální analgetický účinek valdecoxibu, který je realizován inhibicí cyklooxygenázy v zadních rozích míšních. Vazba na valdecoxib je prolongovaná a díky pomalému uvolnění z vazebného místa je také účinek valdecoxibu dlouhodobý [3].

Selektivní inhibitory COX-2 neovlivňují schopnost agregace trombocytu. Ve dvou klinických studiích se staršími zdravými dobrovolníky valdecoxib neměl vliv na agregabilitu destiček po stimulaci kyselinou arachidonovou, kolagenem nebo ADP. Naproti tomu diclofenac, ibuprofen nebo naproxen v těchto studiích výrazně tlumily agregaci destiček, snižovaly hladiny tromboxanu A2 a prodlužovaly dobu krvácivosti [4].

Farmakokinetika

Valdecoxib je po perorálním užití dobře vstřebáván s biologickou dostupností 83 %. Současný příjem potravy s vysokým obsahem tuku neovlivní rozsah vstřebávání, ale zpozdí nástup tmax asi o 1–2 hodiny. Valdecoxib je také aktivním metabolitem prvního koxibu k parenterální aplikaci parecoxibu, který je na něj přeměněn s biologickým poločasem eliminace 0,69 h. Ustálené plazmatické koncentrace valdecoxibu je dosaženo po 4 dnech léčby. Valdecoxib je metabolizován játry několika cestami. část je přeměněna na účinný metabolit, jehož koncentrace je ovšem malá a má jen zlomek farmakologické aktivity mateřské látky. Asi 20 % je v játrech přeměněno biotransformací a jen 5 % je vyloučeno v podobě valdecoxibu [5].

Alternativní metabolické cesty valdecoxibu se odrážejí v nízkém riziku lékových interakcí. Kombinací se silnými inhibitory cytochromu P-450 ketoconazolem a fluconazolem dochází ke zvýšení hodnoty AUC jen o 40–60 %, při kombinaci s lithiem se plazmatická koncentrace lithia zvyšuje asi o 30 % a lékové interakce s methotrexatem a warfarinem nejsou klinicky významné. Úprava dávky je s ohledem na významný jaterní metabolismus nutná u pacientu s jaterní insuficiencí [5].

Klinické studie

Účinnost a bezpečnost valdecoxibu byla ověřována u pacientu s koxartrózou, gonartrózou, revmatoidní artritidou a primární dysmenoreou, což jsou registrované indikace v Evropě a také v čR. U valdecoxibu je k dospozici také několik studií u pacientu s akutní pooperační bolestí. Celkem bylo v předregistrační fázi v klinických studiích zahrnuto asi 4 000 pacientu.

Ve třech klinických studiích byl v terapii osteoartrózy valdecoxib (10–20 mg denně) srovnáván s naproxenem (500 mg 2x denně). Podle hodnocení vizuální analogovou škálou (VAS) i pomocí skóre WOMAC byla obě léčiva srovnatelně účinná [6].

Provedeno bylo také pět klinických studií u pacientu s revmatoidní artritidou v délce trvání 12 týdnu. Na základě hodnocení pomocí ACR 20% bylo zlepšení pacientu po valdecoxibu (10–40 mg) srovnatelné s naproxenem (500 mg 2x denně) [7].

Další indikací valdecoxibu je primární dysmenorea. Účinnost valdecoxibu (20–40 mg) byla srovnávána opět s naproxenem (500 mg 2x denně) po dobu tří dnu. Podle hodnocení na škále bolesti byla obě léčiva srovnatelně účinná [8].

Valdecoxib má také několik klinických studií, ve kterých byl podáván pacientum po stomatochirurgických, ortopedických nebo gynekologických výkonech. V těchto studiích byla účinnost valdecoxibu (10–80 mg) srovnatelná s ibuprofenem, diclofenacem, ketorolacem, rofecoxibem, tramadolem nebo kombinací paracetamol/oxycodon [9].

Nežádoucí účinky

Největším přínosem koxibu je výrazné snížení rizika gastropatie z nesteroidních antirevmatik a jejích komplikací. Také pro valdecoxib máme v této oblasti dukazy z endoskopických studií. U pacientu s osteoartrózou a revmatoidní artritidou byl výskyt gastroduodenálních vředu za 12–14 týdnu ve skupině valdecoxibu (10–20 mg) srovnatelný s placebem a významně nižší než u klasických NSA naproxenu (500 mg 2x denně), diclofenacu (75 mg 2x denně) a ibuprofenu (800 mg 3x deně) [10]. Také při použití supraterapeutických dávek (20–40 mg 2x denně) byla gastroduodenální snášenlivost významně vyšší než v případě naproxenu (500 mg 2x denně). Současná léčba nízkými dávkami kyseliny acetylsalicylové gastrointestinální riziko mírně zvyšovala, ale toto riziko stále zustávalo významně nižší ve skupině valdecoxibu. Renální účinky valdecoxibu jsou srovnatelné s klasickými NSA (ibuprofenem nebo diclofenacem) [5].

V 26týdenní klinické studii byl valdecoxib (20 a 40 mg denně) u 722 pacientu s revmatoidní artritidou srovnatelně účinný jako diclofenac (75 mg 2x denně). Incidence gastroduodenálních vředu byla ve skupinách valdecoxibu (20 mg – 6 %, 40 mg – 4 %) významně nižší než ve skupině diclofenacu (16 %) a také subjektivní gastrointestinální snášenlivost byla u valdecoxibu lepší [11].

Dávkování

Doporučená dávka valdecoxibu je u pacientu s osteoartrózou a revmatoidní artritidou 10 mg jednou denně. U některých pacientu muže dávka 20 mg jednou denně přinést další zlepšení.

Doporučená dávka pro symptomatickou úlevu u primární dysmenorey je 40 mg jednou denně. V případě potřeby je možné podat první den léčby dalších 40 mg. Valdecoxib je v čR registrován pod obchodním názvem Bextra (Pfizer).

Závěr

Valdecoxib je novým koxibem, který někdy bývá řazen mezi tzv. koxiby II. generace. Je charakteristický vysokou selektivitou ke COX-2 a dlouhodobou vazbou na její vazebné místo, která umožňuje dávkování jednou denně. Valdecoxib má centrální a periferní analgetický účinek. Z farmakokinetických vlastností je výhodou metabolismus více cestami, který snižuje riziko lékových interakcí. Valdecoxib je registrován v indikacích osteoartróza, revmatoidní artritida a primární dysmenorea, ale k dispozici je již několik klinických studií u pooperační bolesti, kde byla ověřena jeho účinnost a opioidy šetřící účinek. Rozsáhlý endoskopický program potvrdil dobrou gastrointestinální snášenlivost valdecoxibu.