Přeskočit na obsah

Ziprasidon

Základní dělení antipsychotik (neuroleptik) rozlišuje bazální, incizivní a atypická (tzv. 2. generace). Atypická antipsychotika se potom podle afinity k jednotlivým receptorovým systémum rozpadají na několik skupin. Do první skupiny selektivních D2/D3 antagonistu patří sulpirid a amisulprid, do skupiny multireceptorových antagonistu clozapin, olanzapin a quetiapin. Ziprasidon společně s risperidonem, iloperidonem a sertindolem vytváří skupinu antagonistu serotoninových a dopaminových receptoru [1].

Základní dělení antipsychotik (neuroleptik) rozlišuje bazální, incizivní a atypická (tzv. 2. generace). Atypická antipsychotika se potom podle afinity k jednotlivým receptorovým systémum rozpadají na několik skupin. Do první skupiny selektivních D2/D3 antagonistu patří sulpirid a amisulprid, do skupiny multireceptorových antagonistu clozapin, olanzapin a quetiapin. Ziprasidon společně s risperidonem, iloperidonem a sertindolem vytváří skupinu antagonistu serotoninových a dopaminových receptoru [1].

Mechanismus účinku

Ziprasidon je atypické antipsychotikum, které ovlivňuje serotoninergní, dopaminergní a adrenergní systém. Je silným antagonistou serotoninových 5-HT2A-receptoru a tato vazba je silnější než vazba k dopaminovým D2-receptorum. Při vyšetření pozitronovou emisní tomografií (PET) byla obsazenost D2-receptoru vyšší po podání haloperidolu (77,8 %) než po ziprasidonu (51,2 %) [2]. Ziprasidon se také váže na jiné podtypy serotoninových receptoru

(5-HT2C, 5-HT1A a 5-HT1D). Ziprasidon rovněž mírně inhibuje reuptake serotoninu a noradrenalinu. Nižší afinitu má k a1-adrenergním a H1-histaminovým receptorum. Ve srovnání s jinými atypickými antipsychotiky má ziprasidon  vyšší afinitu k serotoninovým receptorum a nižší afinitu k adrenergním, histaminovým a muskarinovým receptorum [3]. Ziprasidon neovlivňuje dlouhodobě hladinu prolaktinu, jak je tomu u klasických antipsychotik, a má jen minimální vliv na tělesnou hmotnost a hladiny lipidu.

Farmakokinetika

Ziprasidon se po perorálním podání vstřebává s biologickou dostupností 59 % a maximální plazmatické koncentrace dosahuje v pruměru za 4 hodiny. Současný příjem potravy zvyšuje vstřebávání ziprasidonu [4]. Farmakokinetika ziprasidonu vykazuje lineární charakter, hodnoty cmax a AUC vzrustají proporcionálně s dávkou. Ziprasidon je významně biotransformován a méně než 5 % je vyloučeno v podobě mateřské látky. Cestou cytochromu P-450 3A4 vznikají čtyři hlavní metabolity, z nichž je jeden farmakologicky účinný [5,32]. Ziprasidon je hlavně metabolizován aldehydoxidázou. Biologický poločas eliminace ziprasidonu je po opakovaném dávkování téměř 10 hodin. Farmakokinetika ziprasidonu u starších pacientu, pacientu s ruzným stupněm renální insuficience a pacientu s mírným až středně závažným poškozením jaterních funkcí se klinicky významně neliší od farmakokinetických vlastností u zdravých dobrovolníku [6].

Klinické zkušenosti

Antipsychotická účinnost ziprasidonu byla dosud ověřena ve 14 randomizovaných, dvojitě slepých studiích (9 krátkodobých a 5 dlouhodobých) v léčbě 3 650 nemocných se schizofrenní a schizoafektivní poruchou.

V krátkodobých, 4–12 týdnu trvajících srovnáních bylo zjištěno, že ziprasidon v denních dávkách 120 až 160 mg byl antipsychoticky účinnější než placebo a stejně účinný jako haloperidol, amisulprid, risperidon a olanzapin podle škál PANSS, SANS, BPRS a CGI [3,7–10] – tab. 2. Ziprasidon významně redukoval pozitivní a depresivní symptomatologii; rovněž pozitivně ovlivnil kognitivní dysfunkci v úrovni olanzapinu v parametrech pozornost, paměť, motorická rychlost a exekutivní funkce, ale byl méně účinný v úpravě verbální plynulosti [11]. V jednom ze dvou srovnání s haloperidolem byl ziprasidon méně účinný podle škály BPRS než standardní léčba haloperidolem [12]. Ziprasidon potlačil negativní schizofrenní symptomatologii lépe než placebo a na stejné úrovni jako haloperidol (!), amisulprid, risperidon a olanzapin. U částečně farmakorezistentních pacientu ziprasidon signifikantně lépe ovlivnil negativní příznaky než chlorpromazin, i když v celkovém léčebném účinku se od chlorpromazinu nelišil [13].

V 5 dlouhodobých, 24- až 52týdenních, studiích byl ziprasidon v udržovací léčbě účinnější než placebo, stejně úspěšný jako haloperidol, risperidon a olanzapin, ale v poslední studii méně preventivně účinný než olanzapin [14–18] – tab. 3. Ziprasidon v těchto studiích signifikantně redukoval počet relapsu a byl výrazně účinný v léčbě negativní schizofrenní symptomatologie [19].

Antimanická účinnost ziprasidonu byla potvrzena ve 3 třítýdenních studiích s celkem 616 manickými pacienty, z nichž ve dvou byl podáván ziprasidon samotný a v poslední v kombinaci s lithiem [20–22]. Nástup antimanického pusobení byl patrný již za 2–4 dny terapie.

V pilotní studii s 28 nemocnými ve věku 7–17 let byl ziprasidon účinnější než placebo v léčbě Touretteova syndromu [23].

Ziprasidon je možné podávat i formou intramuskulárních injekcí pro léčbu akutní agitovanosti u psychotických nemocných. Účinnost a snášenlivost intramuskulárně aplikovaného ziprasidonu byly prověřeny v 5 studiích s celkem 1 201 léčenými [24]. Ve 2 dvojitě slepých srovnáních byl ziprasidon v dávce 40 mg a 80 mg i.m./den úspěšný ve zklidnění psychotických nemocných již za 30 minut po podání a za 2 hodiny po aplikaci bylo 57 %, popř. 90 % nemocných označeno za respondéry (stupnice BARS, PANSS, CGI). K pacifikaci nemocných většinou stačí podat 1–2 injekce 20–40 mg/24 h. Ve 3 otevřených studiích bylo i.m. podání ziprasidonu ve většině studií úspěšnější ve zklidnění nemocných než i.m. podávaný haloperidol, s rychlejším nástupem účinku, trvajícím 2–4 hodiny po aplikaci. Převod na perorálně podávaný ziprasidon proběhl bez komplikací a za 4, event. 42 dnu terapie mezi oběma srovnávanými antipsychotiky již nebyl rozdíl v účinnosti. Podání ziprasidonu formou intramuskulárních injekcí je možno kombinovat s benzodiazepiny (tab. 4).

Indikace

Ziprasidon je indikován pro léčbu schizofrenních a schizoafektivních poruch, při kterých ovlivňuje pozitivní, negativní, afektivní a kognitivní příznaky. Nadějné je jeho použití pro léčbu akutních manických epizod bipolární afektivní poruchy a Touretteova syndromu. Intramuskulární injekce ziprasidonu jsou určeny k léčbě akutní agitovanosti u psychotických nemocných.

Kontraindikace

Ziprasidon je kontraindikován u nemocných s přecitlivělostí na účinnou látku nebo některou složku přípravku, a dále u pacientu krátce po infarktu myokardu, s dekompenzovaným srdečním selháním, arytmií a prodlouženým QT intervalem nad 450 ms a při současném podávání léčiv prodlužujících QT interval (viz také Interakce).

Nežádoucí účinky

Ziprasidon byl nemocnými velmi dobře snášen. Z nežádoucích příznaku se nejčastěji vyskytly somnolence (u 19 % léčených), insomnie (6–16 %), cefalalgie (18–31 %), nauzea (7–14 %), dyspepsie (9–14 %), závratě (9–17 %), suchost v ústech (5 %) a výjimečně hypersalivace [2,8]. Extrapyramidové nežádoucí účinky v krátkodobých srovnáních vyvolával ziprasidon častěji než placebo a méně často než haloperidol, při stejném výskytu jako při aplikaci amisulpridu, risperidonu a olanzapinu; v dlouhodobých studiích byly pozorovány u 15–31 % léčených. Při převodu z klasických antipsychotik a risperidonu na ziprasidon došlo k významnému snížení extrapyramidových reakcí [25].

Ziprasidon prodlužuje QT interval při maximální plazmatické koncentraci v pruměru o 20 ms, a to v závislosti na dávce [12,26]. Klinicky závažné prodloužení nad 500 ms bylo pozorováno jen u 0,06 % léčených a po 4 letech klinického používání ziprasidonu nebyly pozorovány u žádného nemocného torsades de pointes (komorová tachykardie) – ani při terapeutických dávkách, ani při intoxikacích, rovněž ani ve zvýšené míře synkopy či náhlá úmrtí [27]. Přesto při prodloužení QT intervalu nad 500 ms musí být léčba ihned přerušena a ziprasidon nesmí být podáván kardiakum, při hypokalémii a hypomagnesémii, při vrozeně prodlouženém QT intervalu a při současně podávaných léčivech prodlužujících QT interval (např. antiarytmika třídy Ia a III, thioridazin, chlorpromazin, tricyklická antidepresiva, chinidin, dolasetron aj.).

Ziprasidon, na rozdíl od jiných antipsychotik 2. generace, nezvyšuje tělesnou hmotnost a při převodu z olanzapinu došlo ke snížení BMI [25,28]. Prolaktinémii zvyšuje jen přechodně a koncentraci plazmatických lipidu a glukózy neovlivňuje [25,29].

Při intramuskulárním podání ziprasidonu byl pozorován významně nižší výskyt nežádoucích extrapyramidových reakcí než při podávání haloperidolu i.m. a délka prodloužení QT intervalu byla v úrovni srovnávaného haloperidolu. Ostatní nežádoucí účinky byly obdobné jako při perorální léčbě.

Interakce

Ziprasidon potencuje účinek všech látek tlumících CNS a jeho účinek je zeslabován dopaminomimetiky. Neovlivňuje pusobení perorálních kontraceptiv a lithia. Ziprasidon je substrátem cytochromu P-450 CYP 3A4 a slabým inhibitorem 2D6. Převážně je však metabolizován aldehydoxidázou, takže inhibitory a induktory izoenzymu 3A4 mají jen malý vliv na plazmatické koncentrace ziprasidonu.

Dávkování

Doporučená terapeutická dávka ziprasidonu činí 80–160 mg podávaných 2x denně při jídle (zvýšení biologické dostupnosti až o 50 % při požití v pruběhu jídla). Dávku je nutno titrovat tak, že první 2 dny se podává 80 mg a od 3. dne 120 mg, event. 160 mg pro die. Antipsychotická účinnost ziprasidonu při takto rychlém titrování na 160 mg/den nastoupila již po týdnu terapie, zatímco při pomalejším titrování na jen 80 mg/den až po 3 týdnech. Denní dávku ziprasidonu není třeba upravovat podle věku a pohlaví, při postižení ledvin či u kuřáku, ale výrobce doporučuje ji snížit při závažnější jaterní dysfunkci.

Při intramuskulární aplikaci činí iniciální dávka 10, event. 20 mg ziprasidonu i.m. a maximální dávka 40 mg/den. Po podání 10 mg i.m. je možno injekci opakovat za 2 hodiny, po 20 mg i.m. za 4 hodiny. Léčba intramuskulárně aplikovaným ziprasidonem delší než 3 dny zatím nebyla zkoušena. Ziprasidon je v čR registrován pod názvem Zeldox (Pfizer).

Závěr

Ziprasidon je ověřeným antipsychotikem 2. generace s jedinečným receptorovým profilem. Předností ziprasidonu je především ovlivnění negativní a depresivní symptomatologie u schizofrenních a schizoafektivních poruch, mírný výskyt extrapyramidových a vegetativních nežádoucích účinku a neovlivnění tělesné hmotnosti, glykémie a sérových lipidu. Negativním rysem je prodlužování QT intervalu s dusledkem kontraindikace jeho podávání u kardiaku či v kombinaci s léčivy prodlužujícími síňokomorové vedení. Výjimečné postavení mezi antipsychotiky 2. generace získal ziprasidon tím, že je k dispozici rovněž v lékové formě k intramuskulární aplikaci pro léčbu akutní agitovanosti.

 

Seznam použité literatury

  • [1] Švestka J. Nová atypická antipsychotika 2. generace. Remedia 1999;9:366–85.
  • [2] Fischman AJ, Bonab AA, Babich JW, et al. Positron emission tomographic analysis of central 5-hydroxytryptamine2 receptor occupancy in healthy volunteers treated with the novel antipsychotic agent, ziprasidone. J Pharmacol Exp Ther 1996;279:939–47.
  • [3] Gunasekara NS, Spencer CM, Keating GM. Ziprasidone. A review of its use in schizophrenia and schizoaffective disorder. Drugs 2002;62:1217–51.
  • [4] Hamelin BA, Allard S, Laplante L, et al. The
  • [5] Prakash C, Kamel A, Gummerus J, Wilner K. Metabolism and excretion of a new antipsychotic drug, ziprasidone, in humans. Drug Metab Dispos 1997;25:863–72.
  • [6] Aweeka F, Jayesekara D, Horton M. et al. The pharmacokinetics of ziprasidone in subjects with normal and impaired renal function. Br. J Clin Pharmacol 2000;49(Suppl 1): 27S–33S.
  • [7] Addington D, Pantelis C, Benattia I. Ziprasidone vs risperidone in schizophrenia: An 8-week double-blind trial (Abstract). Eur Neuropsychopharmacol 2002;12(Suppl. 3): 314.
  • [8] Keck PE, McElroy SL, Arnold LM. Ziprasidone: A new atypical antipsychotic. Expert Opin Pharmacother 2001;2:1033–42.
  • [9] Olie JP, Spina E, Benattia I. Ziprasidone vs amisulpride for negative symptoms of schizophrenia (Abstract). Eur Neuropsychopharmacol 2002;12(Suppl. 3):313.
  • [10] Simpson G, O›Sullivan RL, Siu C. Ziprasidone vs olanzapine in schizophrenia: Results of a double-blind trial (Abstract). Eur Neuropsychopharmacol 2001;11(Suppl. 3): 274.
  • [11] Harvey PD, Siu CO, Romano S. Randomized, controlled, double-blind, multicenter comparison of the cognitive effects of ziprasidone versus olanzapine in acutely ill inpatients with schizophrenia or schizoaffective disorder. Psychopharmacology (Berl) 2003; in press.
  • [12] Briefing Document for Zeldox capsules for FDA, Pfizer 2000.
  • [13] Giller EL, Khanna S, Rajadhyaksha SA, Kane J. Ziprasidone vs chlorpromazine in treatment-refractory schizophrenia (Abstract). Biol Psychiatry 2003;53:187.
  • [14] Addington DE, Pantelis C, Dineen M, Benattia I, Romano SJ, Ziprasidone versus risperidone in schizophrenia: 52 weeks of comparative data. APA Annual Meeting, San Francisco, Abstracts NR 2003; 96.
  • [15] Arato M, O’Connor R, Meltzer HY, Zeus Study Group. A 1-year, double-blind, placebo-controlled trial of ziprasidone 40, 80 and 160 mg/ day in chronic schizophrenia: The Ziprasidone Extended Use in Schizophrenia (ZEUS) study. Int Clin Psychopharmacol 2002;17:207–15.
  • [16] Hirsch SR, Kissling W, Bauml J, Power A, O’Connor R. A 28-week comparison of ziprasidone and haloperidol in outpatients with stable schizophrenia. J Clin Psychiatry 2002; 63:516–23.
  • [17] Kane JM, Thakore J, Naber D, et al. Roychodwdhury SM, Earley W, Breier A. Olanzapine versus ziprasidone: Results of the 28-week double-blind study in patients with schizophrenia. International Congress on Schizophrenia Research, Colorado Springs, 2003; poster.
  • [18] Simpson GM, Weiden P, Pigott T, Romano SJ, Siu C. Ziprasidone vs olanzapine in schizophrenia: 6-month continuation study (Abstract). Eur Neuropsychopharmacol 2002; 12 (Suppl. 3):311.
  • [19] Schooler NR, Murray SR, Siu CO, Romano SJ. Ziprasidone negative symptom efficacy in long-term clinical trials. APA Annual Meeting, san Francisco, Abstracts NR 2003;209.
  • [20] Keck PE, Versiani M, Potkin S, West SA, Giller E, Ice K. Ziprasidone in Mania Study Group. Am J Psychiatry 2003;160:741–8.
  • [21] Segal S, Riesenberg RA, Ice K, English P. Ziprasidone in mania: A 21-day randomized, double-blind, placebo-controlled trial (Abstract). Eur Neuropsychopharmacol 2003;13(Suppl. 4):345.
  • [22] Weisler RH, Dunn J, English P. Ziprasidone in adjunctive treatment of acute bipolar mania: A randomized, double-blind, placebo-controlled trial (Abstract). Eur neuropsychopharmacol 2003;13(Suppl. 4):344.
  • [23] Salle FR, Kurlan R, Goetz CG, Singer H, Scahill L, Law G, Dittman VM, Chappell PB. Ziprasidone treatment of children and adolescents with Tourette’s syndrome: A pilot study. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry 2000;39:292–9.
  • [24] Švestka J. Intramuskulární ziprasidon – rychle účinkující antipsychotikum 2. generace. Psychiatrie 2003;7:110–6.
  • [25] Weiden PJ, daniel DG, Simpson G, Romano SJ. Health status in stable patients switched to ziprasidone. WPA Congress, Yokohama, Abstracts 2002;327.
  • [26] Miceli JJ, Shiovitz TM, Swift RM, Anziano RJ, Tensfeldt T. High-dose ziprasidone is associated with marginal additional QTc increase. APA Annual Meeting, San Francisco, Abstracts NR 2003;210.
  • [27] Taylor D. Ziprasidone in the management of schizophrenia: The QT interval issue in context. CNS Drugs 2003;17:423–30.
  • [28] Allison DB, Mentore JL, Heo M, Chandler LP, Cappelleri JC, Infante MC, Weiden PJ. Antipsychotic-induced weight gain: A comprehensive research synthesis. Am J Psychiatry 1999;156:1686–96.
  • [29] Kingsbury et al, 2001
  • [30] Murray SR, Siu CO, Romano SJ. Optimal dosing of oral ziprasidone; analysis of clinical trial data. APA Annual Meeting, San Francisco, Abstracts NR 2003;204.
  • [31] Schmidt AW, Lebel LA, Howard HR, Zorn SH. Ziprasidone: A novel antipsychotic agent with a unique human receptor binding profile. Eur J Pharmacol 2001;425:197–201.
  • [32] Caley CF, Cooper CK. Ziprasidone: The fifth atypical antipsychotic. Ann Pharmacother 2002;36:839–51.

Sdílejte článek

Doporučené