EXAMINE – alogliptin po akutním koronárním syndromu u pacientů s diabetem mellitem 2. typu

Diabetes mellitus 2. typu (DM2T) je závažné chronické onemocnění, jehož výskyt ve vyspělých zemích neustále narůstá. V České republice nyní trpí diabetem mellitem přibližně 8 % obyvatel, přičemž zhruba 90 % z nich tvoří právě nemocní s DM2T. Základním cílem léčby diabetu je snížení morbidity a mortality pacientů. Léčba pacientů s DM2T je v současnosti účinná z pohledu snižování glykemie, ale bohužel ještě není zcela optimální z pohledu morbidity a mortality. Jistému ideálu se již blíží terapie založená na podávání inkretinů. Jako inkretinové hormony, mezi něž v současné době řadíme GLP-1 (glucagon-like peptide 1) a GIP (gastric inhibitory polypeptide), jsou označovány biochemické látky polypeptidické povahy. Oba inkretinové hormony, tedy GLP-1 i GIP, jsou v krevním oběhu za několik málo minut odbourávány enzymem dipeptidyl peptidázou 4 (DPP-4). Mechanismus účinku těchto léčiv zvaných gliptiny spočívá v inhibici enzymu dipeptidyl peptidázy 4 (DPP-4).Studie EXAMINE, v níž byl alogliptin podáván po akutním koronárním syndromu u pacientů s  DM2T, randomizovaně rozdělila 5380 nemocných do skupin s alogliptinem nebo s placebem; nemocní byli sledováni až 40 měsíců (medián doby léčby alogliptinem byl 18 měsíců). Primární cíl (úmrtí z kardiovaskulárních příčin, nefatální infarkt myokardu a nefatální cévní mozková příhoda) se vyskytl u 305 pacientů ze skupiny s alogliptinem (11,3 %) a u 316 pacientů ze skupiny placeba (11,8 %), p < 0,001 pro noninferioritu. Hladina glykovaného hemoglobinu se výrazně více snížila po užívání alogliptinu o 0,36 procentního bodu, p < 0,001. Výskyt nežádoucích účinků, jako je hypoglykemie, pankreatitida či nutnost dialýzy, byl v obou skupinách stejný.
Alogliptin u pacientů po akutní koronární příhodě a s DM2T byl při srovnatelné kardiovaskulární morbiditě a mortalitě účinný ve snižování hladiny glykovaného hemoglobinu, aniž došlo ke zvýšení výskytu či intenzity nežádoucích účinků.

Úvod

Diabetes mellitus 2. typu (DM2T) představuje v České republice nejčastější formu cukrovky. Souvisí převážně s vyšším věkem, obezitou, nedostatkem pohybu a nezdravým životním stylem. Tělo nemocného inzulin sice vytváří, ale neumí jej efektivně využít. Diabetes mellitus 2. typu má pozvolné projevy a často je diagnostikován při preventivním vyšetření hladiny krevní glukózy. Jedná se o závažné chronické onemocnění, jehož výskyt ve vyspělých zemích neustále narůstá.
V České republice nyní trpí diabetem přibližně 8 % obyvatel, přičemž asi 90 % z tohoto počtu tvoří právě diabetici 2. typu. Ve srovnání s diabetem 1. typu (DM1T) se DM2T vyskytuje zejména ve věkové skupině osob starších 45 let,
ale setkáváme se s ním také u dětí i dospívajících.

Diabetes mellitus je chronická, zatím nevyléčitelná nemoc, jejímž hlavním příznakem je hyperglykemie. Čím vyšší je glykemie a čím delší dobu hyperglykemie na organismus působí, tím vyšší je riziko výskytu pozdních komplikací. Jejich společným jmenovatelem je zejména poškození cév (odtud komplikace mikrovaskulární a makrovaskulární). Obecným cílem léčby diabetu je snížení morbidity a mortality pacientů. Cestou k dosažení tohoto cíle je účinná komplexní nefarmakologická i farmakologická intervence hyperglykemie, hypertenze a dyslipidemie (hyperlipidemie), ale i hypoglykemie.

Komplexní terapie diabetu mellitu

Léčba diabetu mellitu je velmi náročná a komplikovaná, je vždy doživotní a vyžaduje značnou spolupráci pacienta. Co nejpečlivější kontrola a udržování glykemie v normálním rozmezí je však určující pro vznik a rozvoj chronických komplikací neboli čím lépe je diabetes léčen a glykemie udržována v optimálním rozmezí, tím později k těmto komplikacím dochází. Léčba DM2T je v současnosti účinná, ale bohužel ještě není ideální. Jistému ideálu se již blíží terapie založená na inkretinech, která je významným kvalitativním pokrokem. Jako inkretinové hormony, mezi něž v současné době řadíme GLP-1 (glucagon-like peptide 1, glukagonu podobný peptid 1) a GIP (gastric inhibitory polypeptide, gastrický inhibiční polypeptid), jsou označovány biochemické látky polypeptidické povahy. Oba inkretinové hormony, tedy GLP-1 i GIP, jsou v krevním oběhu za několik málo minut odbourávány enzymem dipeptidyl peptidázou 4 (DPP-4). Mechanismus účinku gliptinů spočívá v inhibici tohoto enzymu.

Z hlediska chemické struktury je možné rozdělit inhibitory DPP-4 na dvě základní skupiny. První tvoří molekuly, jejichž struktura je podobná dipeptidovým substrátům DPP-4 (sitagliptin, vildagliptin, saxagliptin), druhou pak představují molekuly označované jako non-peptidomimetika (alogliptin, linagliptin). S výjimkou vildagliptinu jsou inhibitory DPP-4
podávány jednou denně. V České republice máme k dispozici všechny uvedené molekuly [1].

Alogliptin a studie EXAMINE

Alogliptin je nový, účinný a vysoce selektivní inhibitor DPP-4, který je vhodné podávat v monoterapii i v kombinační léčbě. Výbor pro humánní léčivé přípravky Evropské lékové agentury (EMA) doporučil ke schválení léčivo alogliptin v monoterapii a v kombinaci s metforminem a pioglitazonem pro léčbu pacientů s  DM2T. Doporučená dávka alogliptinu je 25 mg 1krát denně [2].

Na Evropském kardiologickém kongresu v Amsterodamu v roce 2013 byly v sekci HOT Line prezentovány výsledky prvních dvou morbi-mortalitních studií s gliptiny – studie EXAMINE (Alogliptin after Acute Coronary Syndrome in Patients with Type 2 diabetes) [3–6] a výsledky studie SAVOR (Saxagliptin Assessment of Vascular Outcomes Recorded in patients with Type 2 Diabetes Mellitus – Thrombolysis in Myocardial Infarction, SAVOR--TIMI 53 Study) [6–12]. Obě studie byly publikovány v prestižním časopise New England Journal of Medicine [5, 10]. S vildagliptinem byla provedena observační studie EDGE, kde máme i české výsledky [13, 14].

EXAMINE byla multicentrická, randomizovaná, mezinárodní dvojitě slepá studie. Základní vstupní charakteristiku shrnuje tab. 1. Kardiovaskulární a antihyperglykemickou léčbu ukazuje tab. 2. Vstupními kritérii byly:

1. DM2T při zavedené léčbě (monoterapie i kombinovaná terapie),
2. akutní koronární syndrom prodělaný v rozmezí uplynulých 15–90 dní,
3. standardní způsob léčby DM2T a sekundární prevence po akutním koronárním syndromu (s výjimkou inhibitorů DPP-4 a agonistů GLP-1).

Hlavními vylučovacími kritérii byly DM1T, nestabilní ischemická choroba srdeční a dialýza v posledních 14 dnech před randomizací. Pacienti byli randomizovaně rozděleni do dvou skupin: v první skupině dostávali alogliptin, ve druhé placebo. Dávka alogliptinu (placeba) byla upravována podle renálních funkcí. Pacienti s odhadovanou glomerulární filtrací (GRF, glomerular filtration rate) vyšší než 60 ml/min/1,73m² dostávali dávku 25 mg, pacienti s GFR 30–60 ml/min/1,73m² dávku 12,5 mg a pacienti s odhadovanou GFR nižší než 30 ml/min/1,73m2 dostávali dávku 6,25 mg alogliptinu.Primární cíl byl složený a zahrnoval kardiovaskulární úmrtí, nefatální infarkt myokardu a nefatální cévní mozkovou příhodu. Sekundárním cílem byla doba do primárního cíle a neodkladná revaskularizace pro nestabilní anginu pectoris. Z dalších výzkumných cílů bylo sledováno úmrtí z jakékoliv příčiny. Mezi bezpečnostní cíle patřil výskyt angioedému, hypoglykemie, zánět slinivky břišní, změny funkce ledvin či změny na EKG. Při randomizaci došlo k rozdělení na skupinu 2701 nemocných užívajících alogliptin a 2679 užívajících placebo; léčbu předčasně ukončilo 564 (20,9 %) nemocných v aktivní léčbě a 606 (22,6 %) pacientů ze skupiny placeba. Hlavní příčinou předčasného ukončení terapie byly nežádoucí účinky, včetně úmrtí; vyskytly se u 10,0 % nemocných ze skupiny s aktivní léčbou a u 10,3 % u nemocných ze skupiny s placebem.

Výskyt primárního cíle znázorňuje graf 1 a pokles glykovaného hemoglobinu graf 2. Kardiovaskulární úmrtí se vyskytlo ve 4,1 % u nemocných užívajících placebo a ve 3,3 % u nemocných užívajících alogliptin (p = 0,10), výskyt nefatálního infarktu myokardu v obou skupinách vyjadřuje poměr 6,5 % vs. 6,9 % (p = 0,47) a výskyt nefatální cévní mozkové příhody poměr 1,2 % vs. 1,1 % (p = 0,71). Výskyt nežádoucích účinků ukazuje tab. 3.

Závěr

Na závěr tedy můžeme shrnout, že při srovnání alogliptinu s placebem podávaných nemocným s DM2T a s čerstvě prodělaným akutním koronárním syndromem byl srovnatelný výskyt kardiovaskulárních příhod za současného významného snížení hladiny glykovaného hemoglobinu, což svědčí pro lepší kontrolu diabetu mellitu. Nebyl pozorován vyšší výskyt nežádoucích účinků, včetně hypoglykemií a onemocnění slinivky břišní. Studie EXAMINE prokázala kardiovaskulární bezpečnost alogliptinu a nenaznačila žádné jiné možné nežádoucí účinky.
Výzkum v této oblasti pokračuje a teprve budoucnost ukáže jasné zařazení inhibitorů DPP-4 v léčbě diabetu mellitu a prevenci mikro- i makrovaskulárních komplikací. Je však jisté, že rok 2013 přinesl obrovské množství důkazů o bezpečnosti a účinnosti inhibitorů DPP-4 při kontrole glykemie [1, 4, 10–13]. Na kongresu Americké diabetologické asociace (ADA) bylo v červnu 2014 konstatováno, že studie EXAMINE a SAVOR prokázaly jednoznačně bezpečnost gliptinů. Vzhledem k délce trvání – průměrně 1,5 roku – však není možné zatím jednoznačně uzavřít otázku účinnosti na kardiovaskulární cíle a musíme počkat na výsledky dalších studií, které jsou očekávány již koncem roku 2014, respektive na výsledky registrů, které byly v letošním roce zahájeny.

Poděkování
Práce byla podpořena projektem (Ministerstva zdravotnictví) koncepčního rozvoje výzkumné organizace 65269705 (FN Brno) a European Regional Development Fund – Project FNUSA-ICRC (No. CZ.1.05/1.1.00/02.0123).