Přeskočit na obsah

Ramipril ve světle studie HOPE

Studie HOPE (Heart Outcomes Prevention Evaluation) si stanovila cíl zjistit vliv podávání inhibitoru ACE ramiprilu na prognózu pacientů s vysokým kardiovaskulárním rizikem bez klinických známek srdečního selhání. Do studie bylo zařazeno téměř deset tisíc pacientů starších 55 let s prokázaným kardiovaskulárním onemocněním (ischemická choroba srdeční, cévní mozková příhoda, ischemická choroba dolních končetin) a/nebo s diagnózou diabetu s alespoň jedním dalším rizikovým faktorem aterosklerózy. Pacienti byli randomizováni k užívání ramiprilu (10 mg denně) nebo placeba a měli povolenu základní léčbu. Celková průměrná doba sledování byla 4,5 roku. Primárním cílovým ukazatelem byl výskyt infarktu myokardu, cévní mozkové příhody nebo úmrtí z kardiovaskulárních příčin. Léčba ramiprilem vedla k signifikantnímu snížení tohoto primárního kombinovaného ukazatele o 22 %. Dále bylo zaznamenáno signifikantní snížení celkové mortality (o 16 %), výskytu infarktu myokardu (o 20 %) a cévních mozkových příhod (o 32 %). Kardioprotektivní efekt se projevil u všech sledovaných podskupin nezávisle na výši krevního tlaku a přídatné léčbě. Velmi příznivé bylo ovlivnění výskytu komplikací diabetu. Příznivý efekt dosažený během základní studie byl udržen i v extenzi studie (HOPE-TOO).

Úvod

Klinická studie HOPE (Heart Outcomes Prevention Evaluation) představuje významný milník éry medicíny založené na důkazech. Zásadní poznatky, které tato studie přinesla, byly publikovány v nejprestižnějších medicínských časopisech a v současné době čítají tisíce citací. Od publikace prvních výsledků studie HOPE uplynulo 10 let. Připomeňme si proto ve stručnosti cíle, hlavní výsledky a význam tohoto mimořádného výzkumného počinu.

Uspořádání, metodika a cíle studie HOPE

HOPE byla randomizovaná dvojitě zaslepená studie s 2 x 2 faktoriálním uspořádáním kontrolovaná placebem. Jednalo se o obrovský mezinárodní projekt, jehož se zúčastnilo 267 center z 19 zemí (evropský a americký kontinent včetně Jižní Ameriky). Vlastní studie byla ukončena po 4,5 roku, neboť se jasně ukázal prospěch z léčby ramiprilem. Následovalo prodloužení doby sledování, kdy již nebyla podávána studovaná medikace (2,6 roku). Účelem studie bylo zhodnotit přínos podávání ramiprilu pacientům, u kterých nebylo diagnostikováno srdeční selhání či dysfunkce levé komory [1].

Cílem sledování bylo zjistit vliv podávání ramiprilu na výskyt vaskulárních příhod u vysoce rizikové populace. Primární cílový ukazatel byl složený: jednalo se o kardiovaskulární (KV) úmrtí, infarkty myokardu a cévní mozkové příhody. V rámci primárního cíle byly hodnoceny i všechny tři komponenty samostatně. Sekundární cíle zahrnovaly celkovou mortalitu, potřebu revaskularizace, hospitalizaci kvůli nestabilní angině pectoris nebo srdečnímu selhání a komplikace spojené s diabetem [1].

tb1.jpg Do studie bylo zařazeno 9541 pacientů (55 let a starší) s prokázaným onemocněním KV systému (ischemická choroba srdeční, cévní mozková příhoda, ischemická choroba dolních končetin) a/nebo s diabetem provázeným alespoň jedním dalším rizikovým faktorem aterosklerózy – hypertenzí, hypercholesterolemií nebo mikroalbuminurií. Nemocní nesměli mít anamnézu srdečního selhání nebo sníženou ejekční frakci. Pacienti byli randomizováni k podávání ramiprilu 10 mg denně nebo placeba a měli povolenu základní léčbu, kyselinu acetylsalicylovou a b-blokátory. Malá skupinka pacientů (n = 244) dostávala ramipril v dávce 2,5 mg denně. Celková průměrná doba sledování činila 4,5 roku [1]. Základní charakteristiky účastníků studie shrnuje tab. 1. Je třeba zdůraznit, že více než polovinu zařazených (53 %) tvořili normotenzní pacienti [1].

Výsledky studie HOPE

O studii HOPE bylo na našich stránkách již ve stručnosti referováno [2]. Základní výsledky studie HOPE byly publikovány v roce 2000 (tab. 2) [1].

Léčba ramiprilem vedla k signifikantní redukci primárního kombinovaného ukazatele o 22 % oproti placebu. Významně snížila:
  • KV mortalitu (6,1 % vs. 8,1 % ve skupině, která užívala placebo; RR 0,74; p < 0,001),
  • výskyt infarktu myokardu (9,9 % vs. 12,3 %; RR 0,80; p < 0,001),
  • výskyt cévních mozkových příhod (3,4 % vs. 4,9 %; RR 0,68; p < 0,001),
  • celkovou mortalitu (10,4 % vs. 12,2 %; RR 0,84; p = 0,005),
  • počet revaskularizačních zákroků (16,0 % vs. 18,3 %; RR 0,85; p = 0,002),
  • výskyt kardiální zástavy (0,8 % vs. 1,3 %; RR 0,63; p = 0,03),
  • výskyt srdečního selhání (9,0 % vs. 11,5 %; RR 0,77; p < 0,001),
  • výskyt komplikací souvisejících s diabetem (6,4 % vs. 7,6 %; RR 0,84; p = 0,03) [1].

tb2.jpg V analýze diabetických pacientů v substudii MICRO-HOPE byly prokázány velmi příznivé účinky ramiprilu na řadu komplikací u diabetiků, kteří dosud žádnou KV příhodu neprodělali [3]. Z výsledků studie HOPE dále jasně vyplynulo, že kardioprotektivní efekt ramiprilu je nezávislý na snížení systémového krevního tlaku. Snížení krevního tlaku zodpovídalo pouze za malou část tohoto přínosu, protože většina pacientů na začátku studie netrpěla hypertenzí, a průměrné snížení krevního tlaku bylo extrémně nízké (3/2 mm Hg) [1]. Navíc byla potvrzena i jeho nefro-protektivita. Během terapie ramiprilem se u podskupiny diabetiků snížila mikroalbuminurie, omezil se výskyt nově vzniklé nefropatie a zpomalila progrese již existujícího postižení ledvin [3, 4]. Ukázalo se také, že snížení krevního tlaku lze sice dosáhnout už při podání 2,5 mg ramiprilu denně, nicméně toto množství v porovnání s vysokými dávkami nedokáže zvrátit orgánové změny. Dosažení zpomalené progrese aterosklerózy a navození regrese hypertrofie levé komory lze očekávat až při podávání 10 mg ramiprilu denně [5].

Přínos léčby ramiprilem byl nejméně tak výrazný jako přínos jiných léčebných modalit, které se již dříve ukázaly prospěšné v sekundární prevenci (b-blokátory, kyselina acetylsalicylová, hypolipidemika). Prospěch z léčby ramiprilem se dokonce ukázal u pacientů léčených právě těmito velmi účinnými léčivy. Pokud budeme léčit 4 roky ramiprilem 1000 pacientů, zabráníme přibližně 150 příhodám u 70 pacientů.

Prodloužení studie HOPE – HOPE-TOO

 Graf 1  Výskyt kombinovaného primárního cíle (kardiovaskulární úmrtí, infarkty myokardu a cévní mozkové příhody) ve studii HOPE a v její extenzi (HOPE-TOO); podle [6] – Bosch, et al., 2005. Ve studii HOPE-TOO bylo zkoumáno, zda přínosy pozorované v průběhu studie HOPE přetrvávají i po ukončení léčby ramiprilem. Tohoto prodloužení se zúčastnilo 4528 pacientů ze 174  Graf 2  Výskyt a) infarktu myokardu, b) cévní mozkové příhody, c) kardiovaskulárního úmrtí a d) nového diabetu ve studii HOPE a v její extenzi (HOPE-TOO); podle [6] – Bosch, et al., 2005. center. Téměř tři čtvrtiny pacientů ve skupině s ramiprilem i ve skupině s placebem užívaly inhibitory ACE (68 % vs. 67 % na začátku a 72 % vs. 68 % na konci extenze). Navzdory tomuto obdobnému zastoupení inhibice ACE byla u pacientů přiřazených k léčbě ramiprilem pozorována další redukce výskytu sledovaných příhod (graf 1). Jednalo se o 19% snížení rizika infarktu myokardu, 16% snížení potřeby revaskularizace a 34% snížení rizika rozvoje diabetu mellitu (tab. 2). Příznivé vlivy (KV úmrtí, cévní mozkové příhody, hospitalizace pro srdeční selhání) dosažené během základní studie byly udrženy i v její extenzi (graf 2). Přínosy byly patrné nezávisle na výši rizika a přídatné léčbě. Relativní rizika pro jednotlivé parametry během celého období průběhu studie včetně extenze shrnuje tab. 3 [6].

tb3.jpg Prodloužení studie HOPE tedy prokázalo, že pozitivní efekt ramiprilu není pouze přechodný, ale že přetrvává dlouhodobě. Léčba musí být zahájena včas, neboť odklad terapie vede ke ztrátě přínosu, který nelze pozdějším zahájením léčby vykompenzovat. Během léčby ramiprilem dosáhli největšího prospěchu pacienti, kteří již prodělali KV onemocnění; z jeho podávání však mají přínos všechny zkoumané podskupiny probandů včetně pacientů bez hypertenze [6].

Prevence cévních mozkových příhod

 Graf 3  Výskyt cévních mozkových příhod ve studii HOPE; podle [7] – Bosch, et al., 2002. Jak ukazují tab. 23, ramipril je velmi účinný v sekundární prevenci cévních mozkových příhod (CMP). V samostatné důkladné analýze CMP v rámci studie HOPE bylo relativní riziko sníženo o 32 % (156 vs. 226 příhod, p = 0,0002). Riziko fatálních CMP pokleslo dokonce o 61 % (17 vs. 44 příhod). Rozdíly ve výskytu CMP mezi skupinami v závislosti na čase ukazuje graf 3. Snížení výskytu tranzientní ischemické ataky (TIA) bylo rovněž na hranici statistické významnosti. Pokud bereme v úvahu CMP dohromady s TIA, pokleslo riziko o 23 % (p = 0,0004). Funkční zhoršení (kognice, motorická slabost, řeč, polykání) nastalo u významně menšího počtu pacientů léčených ramiprilem [7].

Bezpečnost podávání ramiprilu

Bezpečnostní profil ramiprilu se ukázal příznivý. Více pacientů užívajících ramipril než placebo přerušilo léčbu kvůli výskytu kašle (7,3 % vs. 1,8 %) [1].

Cílené analýzy a podskupiny

V rámci cílených analýz bylo rovněž zjištěno, že léčba ramiprilem brání rozvoji srdečního selhání i vzniku závažných arytmií [5, 8]. U diabetiků byl zaznamenán vaskuloprotektivní a renoprotektivní efekt. Mikroalbuminurie se ukázala být prediktorem klinické proteinurie u diabetiků i osob bez diabetu. Léčba ramiprilem zabraňuje progresi albuminurie nebo ji oddaluje [3, 4]. Dále bylo prokázáno, že podáváním ramiprilu předcházíme KV příhodám také u pacientů s klinickým i subklinickým onemocněním periferních cév [9].

Vliv kouření

tb4.jpg Na populaci studie HOPE byl rovněž testován vliv kouření na výskyt KV příhod. Navzdory účinné farmakoterapii měli kuřáci ve srovnání s nekuřáky relativní riziko KV příhod a celkové mortality významně zvýšené (tab. 4). Nebyl zaznamenán rozdíl ve výskytu příhod mezi bývalými kuřáky a nekuřáky. Autoři uzavírají, že zdravotníci by měli být aktivnější v podpoře odvykání kouření. Tato podpora by měla být zakotvena již v protokolu klinické studie cílené na snižování KV rizika [10].

Ramipril – zlatý standard v léčbě inhibitory ACE

 Obr. 1  Názorné zobrazení současných kardiovaskulárních indikací inhibitorů ACE; podle [11] – AISLP verze 2010.2. Na základě dosud publikovaných poznatků je spektrum KV indikací ramiprilu ve srovnání s ostatními inhibitory ACE v současné době nejširší (obr. 1). Studie HOPE ustanovila léčbu vysokými dávkami ramiprilu jako standard péče o nemocné s jakýmkoli projevem aterosklerózy bez ohledu na typ postižení, a to nad rámec stávající indikace, tedy také u pacientů bez srdečního selhání a bez hypertenze. U rizikových diabetiků starších 55 let pak studie potvrdila pozici takové léčby i u pacientů bez dosud prodělané KV příhody. Ramipril je navíc díky nefroprotektivním účinkům indikován v léčbě onemocnění ledvin (diabetická i nediabetická nefropatie) [11]. Díky takto širokým možnostem využití se stal nejpoužívanějším inhibitorem ACE nejen u nás [12], ale i v některých dalších zemích [13].

Závěr

Výsledky studie HOPE jsou mimořádné jednak s ohledem na účinnost léčby (snížení výskytu kombinovaného primárního cíle o 22 %), jednak vzhledem k šíři spektra pacientů s KV onemocněním, u kterých byla tato účinnost prokázána. Snížení výskytu příhod bylo patrné již po roce od začátku léčby ramiprilem, přetrvávalo během sledování a pokračovalo i v prodloužené fázi (studie HOPE-TOO). Ramipril v dávce 10 mg jednou denně byl dobře tolerovaný, téměř 80 % pacientů jej stále užívalo i při poslední kontrole [14]. Studie HOPE byla citována více než 1000krát a stala se jednou z nejdůležitějších průkopnických studií. Zásadně ovlivnila řadu mezinárodně uznávaných doporučení pro léčbu hypertenze, diabetu, ischemické choroby srdeční, cévní mozkové příhody, nefropatie a srdečního selhání a následně i klinickou praxi. Ramipril se stal léčivem s nejširším indikačním spektrem v rámci skupiny inhibitorů ACE [11] a je označován jako zlatý standard v léčbě inhibitory ACE [15]. Studie HOPE poprvé zdůraznila důležitost komplexní léčby pacientů s KV rizikem. Studie HOPE-TOO prokázala význam včasného zahájení léčby vysokými dávkami ramiprilu u pacientů s KV rizikem.

Seznam použité literatury

  • [1] Yusuf S, Sleight P, Pogue J, et al. Effects of an angiotensin-converting-enzyme inhibitor, ramipril, on cardiovascular events in high-risk patients. The Heart Outcomes Prevention Evaluation Study Investigators. N Engl J Med 2000; 342: 145–153.
  • [2] Vítovec J, Špinar J. Inhibitory ACE a ischemická choroba srdeční z pohledu studií HOPE a EUROPA. Remedia 2004; 14: 158–165.
  • [3] The HOPE investigators. Effects of ramipril on cardiovascular and microvascular outcomes in people with diabetes mellitus: results of the HOPE study and MICRO-HOPE substudy. Lancet 2000; 355: 253–259.
  • [4] Mann JFE, Gerstein HC, Yi Q, et al. Development of renal disease in people at high cardiovascular risk: results of the HOPE randomized study. J Am Soc Nephrol 2003; 14: 641–647.
  • [5] Arnold JM, Yusuf S, Young J, et al. Prevention of Heart Failure in Patients in the Heart Outcomes Prevention Evaluation (HOPE) Study. Circulation 2003; 107: 1284–1290.
  • [6] Bosch J, Lonn E, Pogue J, et al. Long-term effects of ramipril on cardiovascular events and on diabetes: results of the HOPE study extension. Circulation 2005; 112: 1339–1346.
  • [7] Bosch J, Yusuf S, Pogue J, et al. Use of ramipril in preventing stroke: double blind randomised trial. BMJ 2002; 324: 699–702.
  • [8] Teo KK, Mitchell LB, Pogue J, et al. Effect of ramipril in reducing sudden deaths and nonfatal cardiac arrests in high-risk individuals without heart failure or left ventricular dysfunction. Circulation 2004; 110: 1413–1417.
  • [9] Ostergren J, Sleight P, Dagenais G, et al. Impact of ramipril in patients with evidence of clinical or subclinical peripheral arterial disease. Eur Heart J 2004; 25: 17–24.
  • [10] Dagenais GR, Yi Q, Lonn E, et al. Impact of cigarette smoking in high-risk patients participating in a clinical trial. A substudy from the Heart Outcomes Prevention Evaluation (HOPE) trial. Eur J Cardiovasc Prev Rehabil 2005; 12: 75–81.
  • [11] Automatizovaný informační systém léčivých přípravků. AISLP verze 2010.2
  • [12] Suchopár J, Bultas J. Inhibitory ACE a antagonisté receptorů AT1 pro angiotenzin II (sartany) využitelné v rámci sekundární prevence kardiovaskulárních příhod, porovnání základních údajů. Remedia 2010; 20: 134–139.
  • [13] Tu K, Mamdani MM, Jacka RM, et al. The striking effect of the Heart Outcomes Prevention Evaluation (HOPE) on ramipril prescribing in Ontario. CMAJ 2003; 168: 553–557.
  • [14] Francis GS. ACE inhibition in cardiovascular disease. N Engl J Med 2000; 342: 201–202.
  • [15] Berlaimont V, Billiouw JM, Brohet C, et al. Lessons from ONTARGET. Acta Clin Belg 2008; 63: 142–151.

Sdílejte článek

Doporučené

Studie NOAH-AFNET 6

30. 4. 2024

Epizody rychlé frekvence síní (atrial high‑rate episodes, AHRE) jsou síňové arytmie detekované implantovanými srdečními zařízeními. Dosud nebylo…

Studie HEART-FID

30. 4. 2024

Léčba karboxymaltózou železa (FCM) zmírňuje příznaky a zlepšuje kvalitu života u pacientů se srdečním selháním se sníženou ejekční frakcí levé komory…