Přeskočit na obsah

Studie IMPROVE-IT změnila strategii hypolipidemické léčby

Souhrn:
Randomizovaná dvojitě zaslepená studie IMPROVE IT hodnotila vliv přidání ezetimibu k léčbě 40 mg (resp. 80 mg) simvastatinu oproti placebu u nemocných s akutním koronárním syndromem a nízkou sérovou koncentrací LDL cholesterolu (low density lipoprotein cholesterol, LDL C) o hodnotě 125 mg/dl a méně a jeho možný přínos ke snížení výskytu velkých kardiovaskulárních (KV) příhod.
Ve větvi, do níž byli zařazeni pacienti léčení simvastatinem v monoterapii, byla cílová hodnota LDL C nižší než 70 mg/dl, pacienti ve druhé větvi byli léčeni kombinací simavastatinu s ezetimibem. Předpokladem bylo, že ezetimib sníží koncentraci LDL C o dalších 15 mg/dl nejméně u 8–9 % léčených. Primárním smíšeným ukazatelem byl výskyt KV úmrtí, nefatální infarkt myokardu (IM), rehospitalizace pro nestabilní anginu pectoris (NAP) a koronární revaskularizace po 30 dnech a déle. Celkový počet příhod byl 5 250.
Do studie bylo od října 2005 do července 2010 zařazeno 18 144 nemocných s IM s elevacemi úseku ST (STEMI, n = 5 192) nebo s IM bez elevací úseku ST či NAP (NAP/non STEMI, n = 12 952). Primární cílový ukazatel by zjištěn u 2 742 nemocných (34,7 %) při monoterapii simvastatinem a u 2 572 nemocných (32,7 %) léčených kombinací, p = 0,016. Pacienti léčení kombinací simvastatinu s ezetimibem měli o 6,4 % nižší výskyt smíšeného ukazatele oproti pacientům, kteří dostávali místo ezetimibu placebo. Výskyt IM se snížil o 13 %, nefatální cévní mozkové příhody (CMP) o 20 %. Počet úmrtí z KV příčiny byl v obou skupinách stejný. Průměrná doba sledování byla 6 let, nejdelší 8,5 roku. Průměrně dva pacienti ze 100 předešli KV příhodě během 7 let (number needed to treat, NNT = 50/7 let).
Studie prokázala jasný prospěch z kombinované léčby simvastatin plus ezetimib u nemocných po akutním koronárním syndromu s nízkou plazmatickou koncentrací LDL C.

Key words: acute coronary syndrome, LDL cholesterol, combination therapy, ezetimibe.

Summary:
The IMProved Reduction of Outcomes: Vytorin Efficacy International Trial (IMPROVE IT; randomized double blind clinical trial) is evaluating the potential benefit – reduction in major cardiovascular (CV) events – of the addition of ezetimibe versus placebo to simvastatin 40 mg/d (or 80 mg/d) in patients who present with acute coronary syndromes and have low density lipoprotein cholesterol (LDL C) ≤ 125 mg/dL.The simvastatin monotherapy arm‘s LDL C target was <70 mg/dL, the comparison arm was simvastatin + ezetimibe. Ezetimibe was assumed to further lower LDL C by 15 mg/dL and produce an estimated ~8% to 9% treatment effect. The primary composite end point comprised CV death, nonfatal myocardial infarction (MI), nonfatal stroke, rehospitalization for unstable angina (UA), and coronary revascularization (≥ 30 days postrandomization). The target number of events was 5,250.18,144 patients were enrolled with either ST segment elevation MI (STEMI, n = 5,192) or UA/non ST segment elevation MI (UA/NSTEMI, n = 12,952) from October 2005 to July 2010. Primary endpoint occurred in 2,742 patients (34,7%) treated with simvastatin in monotherapy and in 2,572 patients (32,7%) (p = 0,016) treated with the combinati-on. Compared to patients with coronary heart disease given the drug simvastatin plus a placebo, those given both simvastatin and the non statin drug, ezetimibe, had a 6.4 percent lower combined risk of subsequent heart attack, stroke, cardiovascular death, rehospitalization for unstable angina. and proce-dures to restore blood flow to the heart. Heart attacks alone were reduced by 13 percent, and non fatal stroke by 20 percent. Deaths from cardiovascular disease were statistically the same in both groups. Patients were followed for approximately six years on average, some for as long as 8.5 years. Approxima-tely 2 patients out of every 100 patients treated for 7 years avoided a heart attack or stroke. (Number Needed to Treat (NNT) = 50/7years).CONCLUSIONS: The study has shown a clear benefit from combination treatment with simvastatin and ezetimibe in patients with acute coronary syndrome and low LDL C.

Úvod


Na kongresu American Heart ­Association (AHA) v listopadu 2014 byly jedním z vrcholů jednání dlouho očekávané výsledky studie IMPROVE IT. Studie byla zahájena před osmi lety a Česká republika byla od začátku studie jednou z účastnících se a velmi aktivních zemí (371 zařazených nemocných). Studie měla potvrdit, že kombinovaná léčba dyslipidemie statinem (simvastatinem) a ezetimibem přináší další prospěch v sekundární prevenci u pacientů s kardiovaskulárním (KV) onemocněním.

Ještě před zveřejněním závěrů klinické studie IMPROVE IT byly v časopise International Journal of Cardiology Metabolic and En-docrine publikovány výsledky studie ZEUS (eZEtimibe Ultrasound Study): Effect of combination of ezetimibe and a statin on coronary plaque regression in patients with acute coronary syndrome [1]. Tato studie zmapovala a popsala pomocí vyšetření IVUS (intravascular ultrasound) regresi plátu na stěně neinfarktové tepny po léčbě kombinací simvastatin plus ezetimib.

Uspořádání studie IMPROVE IT bylo uveřejněno v časopise American Heart Journal, definitivní publikace se očekává na jaře 2015 [2–5]. Výsledné plazmatické koncentrace cholesterolu jsou v originále uvedeny v mg/dl, převod jednotek se provádí následujícím způso-bem:


  • hodnota koncentrace cholesterolu v mg/dl po vynásobení 0,026 odpovídá koncentraci v mmol/l;
  • z hodnoty koncentrace cholesterolu v mmol/l po vynásobení 38,66 získáme koncentraci v mg/dl;
  • pro triglyceridy hodnota koncentrace v mg/dl vynásobená 0,0114 odpovídá hodnotě v mmol/l;
  • hodnota koncentrace triglyceridů v mmol/l po vynásobení 88,5 odpovídá koncentraci v mg/dl.

Metodika


Studie sledovala 18 144 pacientů v 1 158 centrech v 39 zemích, kteří byli ohroženi vysokým rizikem akutního koronárního syndromu. Tito pacienti jsou v současné době léčeni statiny a kvůli přetrvávajícímu riziku vzniku KV příhody bylo třeba snížit koncentraci jejich LDL cholesterolu (low-density lipoprotein cholesterol, LDL C). Studie IMPROVE IT byla navržena tak, aby odpověděla na otázku, zda další snížení hodnoty LDL C ze 70 mg/dl přidáním ezetimibu k léčbě statinem dále sníží KV riziko.


Studie IMPROVE IT vycházela z následujících předpokladů:


  • snižování hodnot LDL C je jedním ze základních pilířů KV prevence;
  • podávání statinů je pro snížení KV mortality dle poznatků medicíny založené na důkazech odůvodněné;
  • žádná jiná hypolipidemická léčba přidaná do kombinace ke statinům podobné důkazy nemá (fibráty, niacin, inhibitory CETP [choles-terylester transfer protein]);
  • současné doporučené postupy jednoznačně doporučují podávání statinů v KV prevenci;
  • přes veškerou léčbu je mortalita v důsledku akutní koronární příhody vysoká.

Ezetimib selektivně inhibuje intestinální absorpci cholesterolu a příbuzných rostlinných sterolů (inhibicí specifického transportního systému NPC1L1 – Niemannova Pickova C1 like 1 proteinu) a snižuje tak přísun cholesterolu ze střev do jater. Vzhledem k rozdílnému mechanismu účinku dochází při současném podávání se statiny k potenciaci hypolipidemického účinku. V kontrolovaných klinických studiích u pacientů s hypercholesterolemií ezetimib v monoterapii nebo v kombinaci se statinem vý-znamně snižoval plazmatickou koncentraci celkového cholesterolu, LDL C, apolipoproteinu B a triglyceridů a zvyšoval hodnotu HDL cholesterolu.
Po perorálním podání se ezetimib rychle vstřebává a dochází k rozsáhlé konjugaci za vzniku farmakologicky aktivního fenolového glukuronidu (ezetimib glukuronid). Průměrných maximálních plazmatických koncentrací (cmax) je dosaženo za 1–2 hodiny u ezetimib glukuronidu a za 4–12 hodin u ezetimibu. Současná konzumace jídla (s vysokým obsahem tuku i bez tuku) nemá žádný vliv na biologickou dostupnost ezetimibu. Ezetimib a ezetimib glukuronid se váží z 99,7 % a z 88–92 % na plazmatické proteiny. Ezetimib je metabolizován převážně v tenkém střevě a v játrech cestou konjugace s glukuronidem s následným vyloučením žlučí. Ezetimib i ezetimib glukuronid se pozvolna vylučují z plazmy s prokazatelnou významnou enterohepatální cirkulací. Biologický poločas pro obě látky je přibližně 22 hodin.


Ve studii IMPROVE IT se předpokládalo asi 20% snížení hodnot LDL C po přidání ezetimibu k simvastatinu a cílem bylo prokázat, že toto snížení povede k dalšímu snížení výskytu KV příhod.


Charakteristika pacientů


Pro vstup do studie byla rozhodující následující kritéria: hospitalizace pro STEMI/non STEMI < 10 dní, věk ≥ 50 let a alespoň jedno z následujících kritérií: nové změny úseku ST, pozitivní stanovení troponinu, diabetes mellitus, předchozí IM, cerebrovaskulární one-mocnění, předchozí CABG (coronary artery bypass grafting), vícečetné postižení koronárních arterií, hodnoty LDL C 50–125 mg/dl (50–100 mg/dl, v případě předchozí hypolipidemické léčby). Základní charakteristiku souboru ukazuje tab. 1.t1.jpg

Vylučovací kritéria


  • Mezi vylučovací kritéria patřily:
  • CABG pro kvalifikující příhodu,
  • užívání > 40 mg simvastatinu,
  • clearance kreatininu < 30 ml/min,
  • aktivní onemocnění jater.

Nemocní byli randomizováni do dvou skupin – k monoterapii 40 mg simvastatinu nebo k léčbě kombinací 40 mg simvastatinu plus 10 mg ezetimibu. Primárním cílovým ukazatelem byla KV úmrtnost, nefatální IM, hospitalizace pro NAP, koronární revaskularizace po více než 30 dnech a/nebo CMP.


Výsledky


Základní charakteristiky průběhu sledování ukazuje tab. 2.t2.jpg
Na grafu 1 a v tab. 3 je znázorněn pokles hodnot LDL C a dalších lipidových parametrů v průběhu studie IMPROVE IT, graf 2 ukazuje pokles primárního cílového ukazatele (KV úmrtí, nefatální IM, nefatální CMP, hospitalizace pro NAP a revaskularizace po více než 30 dnech). Graf 3 ukazuje rozdělení primárního cílového ukazatele na jednotlivé příhody.


Graf 1 Pokles koncentrace LDL cholesterolu v průběhu studie IMPROVE-IT; podle [6] – Braunwald, et al., 2014. EZE – ezetimib; LDL-C – low-density lipoprotein cholesterol; Simva – simvastatinCo se týká bezpečnosti a nežádoucích účinků, nebyl pozorován žádný specifický nežádoucí účinek po přidání ezetimibu k léčbě sim-vastatinem. Hodnoty jaterních testů se nezměnily, cholecystektomie byla provedena u 1,5 % sledovaných v obou větvích, obtíže se žluč-níkem se po podávání simvastatinu vyskytly u 3,5 % pacientů, po podávání kombinace u 3,1 % pacientů, rhabdomyolýza se po podávání simvastatinu vyskytla v 0,2 % a po podávání kombinace v 0,1 %, myopatie se objevila u 0,1 % pacientů po simvastatinu a v 0,2 % po léčbě kombinací a jakákoliv forma malignity v 10,2 % v obou skupinách.


t3.jpgBěhem studie byly získány další informace o výhodnosti vyšších dávek simvastatinu, proto bylo v roce 2011 na doporučení FDA (Food and Drug Administration) speciálním dodatkem (ammendment 4) povoleno zvýšit dávku simvastatinu na 80 mg, pokud nebylo dosaženo cílových hodnot LDL C; k tomuto kroku se přistoupilo u 27 % nemocných léčených monoterapií simvastatinem a pouze u 6Graf 2 Výskyt primárního cílového ukazatele – kardiovaskulární úmrtí, nefatální infarkt myokardu, nefatální cévní mozková příhoda, hospitalizace pro nestabilní anginu pectoris a revaskularizace po více než třiceti dnech; podle [6] – Braunwald, et al., 2014. CI – interval spolehlivosti; EZE – ezetimib; HR – poměr rizik; NNT – number needed to treat; Simva – simvastatin % nemocných léčených kombinací simvastatinu s ezetimibem.

Klinické hodnocení studijní medikace dokončilo 58 % nemocných, což je vzhledem k délce studie přiměřené. Důvody přerušení léč-by nebyly doposud prezentovány. Byla provedena analýza nemocných, kteří studijní léčbu dokončili – nemocní, kteří medikaci užívali do konce studie, měli ještě mírně lepší výsledky.


DiskuseGraf 3 Výskyt jednotlivých složek primárního cílového ukazatele; podle [6] – Braunwald, et al., 2014. CMP – cévní mozková příhoda; EZE – ezetimib; HR – hazard ratio, poměr rizik; ICHS – ischemická choroba srdeční; IM – infarkt myokardu; KV – kardiovaskulární; NAP – nestabilní angina pectoris; Simva – simvastatin


Podávání ezetimibu v kombinaci se simvastatinem ve srovnání s monoterapií simvastatinem snížilo výskyt primárního cílového ukazate-le, který zahrnuje úmrtí z KV příčin, nefatální IM, nefatální CMP, hospitalizaci pro NAP a kardiovaskulární revaskularizaci po minimálně 30 dnech u 6,4 % nemocných po akutním koronárním syndromu. Výskyt samotných srdečních příhod byl snížen o 13 % a cévních mozkových příhod o 20 %. Výskyt úmrtí z KV příčiny se v žádné ze skupin nelišil. Průměrná doba sledování byla 6 let, nejdel-ší doba sledování 8,5 roku. Průměrně 2 pacienti ze 100 byli kombinovanou léčbou ochráněni před KV příhodou za 7 let (number needed to treat – NNT = 50).


Pokud srovnáme hodnoty LDL C v obou léčených ramenech (střední hodnota LDL C 53 mg/dl při kombinované léčbě vs. 70 mg/dl při monoterapii), snížila kombinovaná léčba relativní riziko o 6,4 %, a tím IMPROVE IT potvrdila léčebný účinek, který již dříve ukáza-ly studie se statiny. Pro LDL C platí, že „čím nižší, tím lepší”.


Ve výskytu nežádoucích účinků nebyl výrazný rozdíl mezi léčebnými skupinami, a to včetně výskytu myopatie, rhabdomyolýzy, ne-žádoucích účinků týkajících se žlučníku, zvýšení aktivity jaterních aminotransferáz na více než trojnásobek a výskytu karcinomů. Bez-pečnostní údaje ze studie IMPROVE IT potvrzují bezpečnostní data získaná z předregistračních sledování.


Závěr


Studie IMPROVE IT prokázala, že přidání ezetimibu ke statinu:
  • snižuje dále plazmatickou koncentraci LDL C a toto vede ke snížení výskytu KV příhod,
  • čím nižší je plazmatická koncentrace cholesterolu, tím nižší je výskyt KV příhod,
  • podávání ezetimibu není provázeno nežádoucími účinky.

Studie plně potvrdila hypotézu o významu snižování koncentrace LDL C na co nejnižší hodnoty, a tím snížení výskytu KV příhod. Vý-sledky této studie by měly být co nejdříve zaneseny do budoucích doporučených postupů léčby a prevence KV onemocnění.

Práce byla podpořena projektem (Ministerstva zdravotnictví) koncepčního rozvoje výzkumné organizace 65269705 (FN Brno) a European Regional Development Fund Project FNUSA ICRC (No. CZ.1.05/1.1.00/02.0123).

Seznam použité literatury

  • [1] Nakajima N, Miyauchi K, Yokoyama T, et al. Effect of combination of ezetimibe and a statin on coronary plaque regression in patients with acute coronary syndrome ZEUS trial (eZEtimibe Ultrasound Study). IJC Metabolic & Endocrine 2014; 3: 8–13.
  • [2] Cannon CP, Giugliano RP, Blazing MA, et al. Rationale and design of IMPROVE IT (IMProved Reduction of Outcomes: Vytorin Efficacy International Trial): compari-son of ezetimbe/simvastatin versus simvastatin monotherapy on cardiovascular outcomes in patients with acute coronary syndromes. Am Heart J 2008; 156: 826–832.
  • [3] Califf RM, Lokhnygina Y, Cannon CP, et al. An update on the IMProved reduction of outcomes: Vytorin Efficacy International Trial (IMPROVE IT) design. Am Heart J 2010; 159: 705–709.
  • [4] Laufs U, Descamps OS, Catapano AL, Packard CJ. Understanding IMPROVE IT and the cardinal role of LDL C lowering in CVD prevention. Eur Heart J 2014; doi: http://dx.doi.org/10.1093/eurheartj/ehu228.
  • [5] Blazing MA, Giugliano RP, Cannon CP, et al. Evaluating cardiovascular event reduction with ezetimibe as an adjunct to simvastatin in 18,144 patients after acute coronary syndromes: final baseline characteristics of the IMPROVE IT study population. Am Heart J 2014; 168: 205–212.
  • [6] Braunwald E, Califf R, Cannon C, et al. Improved reductions of outcomes: Vytorin efficacy international trial. American Heart Association´s Scientific Sessions 2014, 17. listopadu 2014, Chicago, USA (ústní prezentace).

Sdílejte článek

Doporučené

Studie NOAH-AFNET 6

30. 4. 2024

Epizody rychlé frekvence síní (atrial high‑rate episodes, AHRE) jsou síňové arytmie detekované implantovanými srdečními zařízeními. Dosud nebylo…

Studie HEART-FID

30. 4. 2024

Léčba karboxymaltózou železa (FCM) zmírňuje příznaky a zlepšuje kvalitu života u pacientů se srdečním selháním se sníženou ejekční frakcí levé komory…