Transdermální analgezie a péče o aplikační plochy

Souhrn

Hakl M. Transdermální analgezie a péče o aplikační plochy. Remedia 2024; 34: 258–260.

Buprenorfin patří mezi atypické opioidy. Pro tyto látky je charakteristické, že působí nejen jako µ opioidní agonisté, ale že mají i jiný mechanismus účinku. Buprenorfin je parciální agonista na μ opioidních receptorech, antagonista na κ a δ receptorech a agonista na ORL1 (opioid receptor‑like 1). Buprenorfin má minimum nežádoucích účinků, nejčastějším je lokální reakce kůže. Této nežádoucí reakci lze zčásti předejít dodržováním režimových opatření a v případě jejího výskytu aplikací mometasonu. V článku přinášíme kazuistiku pacienta léčeného buprenorfinem.

Klíčová slova: atypické opioidy – buprenorfin – iritace kůže – režimová opatření – nežádoucí účinky.

Summary

Hakl M. Transdermal analgesia and care for the skin at application sites. Remedia 2024; 34: 258–260.

Buprenorphine is an atypical opioid. Such substances do not only act as opioid agonists – they are characterized by different mechanisms of action as well. Beside being a partial agonist of μ opioid receptors, buprenorphine is an antagonist of κ a δ receptors and an agonist of ORL1 receptors (opioid receptor‑like 1). Of the rare buprenorphine side effects, local skin irritation is the most common. This side effect may by prevented to some extent by adhering to the recommended measures. When skin irritation occurs, however, mometasone should be applied. In this article, we describe a case study of a patient treated with buprenorphine.

Key words: atypical opioids – buprenorphine – skin irritation – recommended measures – side effects.

Úvod

Opioidy tvoří základ léčby velmi intenzivní akutní nebo chronické bolesti. Jejich role ve strategii léčby bolesti je nezastupitelná. Výhodou léků ze skupiny opioidů je absence orgánové toxicity, tedy i při dlouhodobějším užívání nedochází k poškozování žádného z orgánů. Nevýhodou je přítomnost některých nežádoucích účinků, zejména obstipace, nauzey, vertiga a některých dalších.

Opioidy dělíme podle různých parametrů. Nejčastější dělení, s nímž se setkáváme, je na opioidy slabé a silné. Mezi slabé opioidy řadíme tramadol, kodein a dihydrokodein. K silným opioidům patří morfin, fentanyl, buprenorfin, hydromorfon, oxykodon a poslední objevená molekula v této skupině tapentadol hydrochlorid.

Poslední dobou se setkáváme s dělením opioidů na konvenční a atypické. Konvenční opioidy se opírají čistě o µ opioidní agonismus. Tyto léky mají silný analgetický potenciál zejména u nociceptivní bolesti. Hodí se jak pro léčbu onkologické, tak i neonkologické bolesti. Klasickými představiteli této skupiny jsou fentanyl, oxykodon, hydromorfon a morfin. Nevýhodou těchto léků je vyšší výskyt opioidy indukovaných nežádoucích účinků a minimální efekt u neuropatické bolesti.

Atypické opioidy se neopírají pouze o µ opioidní mechanismus, ale působí i na ostatních receptorech, a to rozdílným mechanismem účinku [1]. Někdy se chovají jako agonisté, jindy jako parciální agonisté, nebo dokonce antagonisté. Kromě toho mohou využívat i jiný než opioidní mechanismus účinku, nejčastěji ovlivňují zpětné vychytávání serotoninu nebo nor­adre­na­li­nu [2,3]. U serotoninergních sestupných drah má antinociceptivní účinek aktivace 5‑hydroxytryptanového receptoru (5‑HT1), u noradrenergní dráhy je efektu docilováno aktivací α₂ receptoru a omezením zpětného vychytávání noradrenalinu [4]. Mezi atypické opioidy řadíme buprenorfin, tramadol a tapentadol. Při analýze příčin nežádoucích účinků bylo zjištěno, že celá řada z nich je vázána na µ opioidní mechanismus. Snahou proto bylo vytvořit bezpečnější opioidy. Atypické opioidy tedy vynikají nejen nižším výskytem opioidy indukovaných nežádoucích účinků, ale pozorujeme u nich i nižší tendenci ke vzniku tolerance a nižší riziko vzniku závislosti. Atypické opioidy však samozřejmě stále patří do skupiny slabých nebo silných opiodů a k jejich rotaci s konvenčními opioidy může docházet dle ekvianalgetických dávek. Tedy konvenční opioid můžeme v případě potřeby nahradit opioidem atypickým. Přínosné je to zejména u pacientů s výskytem nežádoucích účinků, s rychlým rozvojem tolerance nebo rizikem vzniku závislosti. S výhodou atypické opioidy používáme i u pacientů s neuropatickou komponentou bolesti.

V současné době máme v transdermálních formách k dispozici dva silné opioidy: fentanyl (zástupce konvenčních opioidů) a buprenorfin (zástupce atypických opioidů). Zatímco aplikační místa po fentanylu tendenci k lokální reakci nemají, kůže pod náplastí buprenorfinu je často iritovaná nebo alergizovaná. Tato kožní reakce je jednou z nejčastějších příčin rotace buprenorfinu za jiný opioid. Často však lze této reakci zabránit vhodnou péčí o aplikační místo. Opatření můžeme rozdělit na preventivní a následná.

Buprenorfin

Buprenorfin je řazen mezi tzv. atypické opioidy. Jak již bylo uvedeno výše, atypické opioidy se ve svém působení neopírají pouze o μ opioidní mechanismus účinku, ale mají vliv i na jiné opioidní receptory, a to jak agonistický, tak parciálně agonistický, nebo dokonce antagonistický. Kromě toho mohou účinkovat jiným než opioidním mechanismem, nejčastěji ovlivňují zpětné vychytávání serotoninu nebo noradrenalinu. Konkrétně buprenorfin je parciálním agonistou na μ opioidních receptorech, antagonistou na κ a δ receptorech a agonistou na ORL1 (opioid receptor‑like 1). Částečný agonismus na μ opioidních receptorech odpovídá za silný analgetický efekt. Současně vykazuje stropový efekt, který se však vyskytuje až v dávkách 140 μg. Tato dávka je dostatečné vysoká k tomu, aby pokryla i velmi vysokou intenzitu bolesti, jak to občas vidíme u onkologických nemocných. Antagonismus na κ a δ receptorech snižuje výskyt zácpy, dechového útlumu, úzkosti a vzniku závislosti. Také pozorujeme nižší výskyt tolerance. Agonismus na ORL1 přispívá ke spinální analgezii.

Buprenorfin je látka s nízkou molekulovou hmotností a vysokou lipofilitou, což vede k dobré biologické dostupnosti. Buprenorfin se z 96 % váže na plazmatické bílkoviny. Místem metabolismu buprenorfinu jsou játra, podléhá významnému first-pass efektu. To jej jednoznačně předurčuje k transdermálnímu podání. Buprenorfin je metabolizován cytochromem P450 (CYP3A4), v druhé fázi dochází ke konjugaci s kyselinou glukuronovou. Hlavním metabolitem je norbuprenorfin. Výhodou je, že buprenorfin při svém vylučování není závislý na renálních funkcích, proto není zapotřebí redukovat dávku u seniorů nebo pacientů s omezenou funkcí ledvin [5–7].

Péče o kůži při aplikaci buprenorfinu

Buprenorfin celkově vykazuje nízký výskyt nežádoucích účinků. Asi nejvíce limitující je lokální reakce kůže po aplikaci náplasti. Může se jednat o iritaci kůže, případně o časnou nebo i pozdní alergickou reakci. V prevenci tohoto nežádoucího účinku je důležité dodržovat některá režimová opatření.

V Souhrnu údajů o přípravku (Transtec) je doporučeno před aplikací ostříhat nebo vyholit aplikační místo [8]. Toto by však mělo být prováděno minimálně 24 hodin nebo lépe 48 hodin před aplikací vlastní náplasti. U pacientů s pergamenovou nebo suchou kůží doporučujeme místo aplikace 24 hodin předem promazat krémem s obsahem dexpanthenolu. Velice důležité je střídání aplikačních míst. Nejlépe je využívat všech šesti lokalizací – levá a pravá strana hrudníku, laterální strany paží, obě dvě strany zadní plochy zad –, případně aplikaci na stehna. V situaci, že již dojde k mírnému zarudnutí, doporučujeme místo dvakrát denně potírat mastí s obsahem mometason furoátu nebo jinou mastí s kor­ti­koi­dem. V každém případě je vhodné po každém sejmutí náplasti aplikační plochu preventivně potřít mastí s obsahem dexpanthenolu k maximálnímu zamezení lokální reakce. Nově sbíráme zkušenosti s ošetřením iritované plochy mastí z léčebného konopí.

V současné době provádíme krátké sledování pacientů s nově nasazenou náplastí s buprenorfinem. Dodržujeme veškerá výše uvedená opatření. Ke dni odevzdání článku do redakce máme vyhodnoceno 37 pacientů, kteří byli léčeni transdermálním buprenorfinem v různých gramážích. Lokální iritace kůže se vyskytla pouze u čtyř pacientů, u tří z nich byla mírného charakteru, kdy zarudnutí trvalo po sejmutí náplasti 3–6 dnů. Po lokální aplikaci mometasonu a předchozí aplikaci masti s obsahem dexpanthenolu došlo k ústupu zarudnutí již po 1–2 dnech. Tito pacienti pokračovali nadále v užívání transdermálního buprenorfinu. U jednoho pacienta se objevila výrazná lokální reakce, kde zarudnutí kůže přecházelo až v mokvání. Lokálně jsme kůži zaléčili mometasonem a pacienta jsme převedli na jiný opioid. V případě mokvání kůže pod náplastí se doporučuje nasazení systémových antihistaminik, případně lokálně aplikovat obložky s růžovým roztokem hypermanganu. Tyto intenzivní lokální reakce jsou naštěstí velmi vzácné.

Kazuistika

V naší kazuistice popisujeme pacientku ve věku 61 let. Pacientka se léčí s hypofunkcí štítné žlázy a hypertenzí (trojkombinace antihypertenziv). Jiná onemocnění neudává, snaží se vést aktivní život, chodí na procházky se psem. Zhruba před dvěma lety u ní začaly bolesti bederní páteře s propagací do levé dolní končetiny v distribuci kořene L5 vlevo. Bolesti postupně zesilují, začínají pacientku omezovat v jejích aktivitách. Intenzitu bolesti udává pacientka na škále VAS (Visual Analogue Scale) asi 6–7, v oblasti bederní páteře jsou bolesti mírnější (VAS 5–6), intenzivní bolest pociťuje v levé dolní končetině (VAS 7–8).

Zpočátku byla pacientka léčena svým praktickým lékařem, který zahájil léčbu tramadolem v tabletách s prodlouženým uvolňováním v dávce 100 mg 2× denně 1 tbl., tato medikace však byla bez efektu. Následně byla pacientka odeslána na naše pracoviště. Zde jsme zahájili léčbu pre­gaba­li­nem v iniciální dávce 75 mg 2× denně s výhledem na její navýšení. Místo tramadolu byl zaveden oxykodon v dávce 10 mg 2× denně 1 tbl. Na kontrole po třech týdnech pacientka udávala mírnou redukci bolestí – asi o 20 % v oblasti bederní páteře, bolesti v oblasti levé dolní končetiny přetrvávaly. Pacientce byly navrženy kaudální blokády, které zatím odmítá. Objevily se však nežádoucí účinky po oxykodonu – vertigo, nauzea a zácpa. Tyto nežádoucí účinky přetrvávaly po celou dobu tří týdnů. Zvažovali jsme tedy převedení na jiný opioid, vzhledem k přítomnosti neuropatické komponenty jsme zvolili transdermální buprenorfin. Další volbou by mohl být tapentadol hydrochlorid.

Léčbu buprenorfinem jsme zahájili dávkou 35 µg/h, pregabalin byl navýšen na terapeutickou dávku 150 mg 2× den­ně 1 tbl. Po týdnu pacientka telefonicky oznámila, že nežádoucí účinky včetně vertiga odezněly, ustoupila i torpidní zácpa. Analgetický efekt byl však stále nedostatečný, bolesti se zmírnily asi o 30 % (VAS v oblasti páteře 4–5, VAS v oblasti levé dolní končetiny 6). Po domluvě s pacientkou jsme navýšili dávku buprenorfinu na 52,5 µg/h, pregabalin byl ponechán ve stávající dávce a byla domluvena kontrola za tři týdny. Na tuto kontrolu pacientka přišla spokojená, bolesti v obou dvou lokalizacích nepřekročily VAS 4. Pod náplastí s buprenorfinem se objevilo drobné zarudnutí, které však během tří dnů vymizelo. Vzhledem k mírné reakci jsme se s pacientkou dohodli na režimových opatřeních. Doporučujeme střídat všech šest aplikačních míst, den před aplikací potřít kůži s obsahem dexpanthenolu a v případě přítomnosti zarudnutí aplikovat mast s obsahem mometason furoátu. Také v rámci dalších kontrolních návštěv byla pacientka s medikací a efektem léčby spokojena, zarudnutí se neobjevuje nebo je zcela minimální. Léčbu proto ponecháváme beze změn.

Závěr

Buprenorfin je kvalitním lékem ze skupiny atypických silných opioidů. Nežádoucí lokální reakci lze zabránit dodržováním preventivních opatření. V případě výskytu místní iritace kůže se doporučuje aplikace masti s obsahem kortikoidu. Výskyt tohoto nežádoucího účinku by neměl být důvodem k okamžitému ukončení léčby, v případě dobrého analgetického efektu bychom se měli pokusit o terapii lokální reakce a preventivně aplikovat při každé výměně náplasti mast s obsahem dexpanthenolu. Výhodami buprenorfinu jsou dobrý analgetický efekt zejména u bolesti s neuropatickou komponentou a minimální výskyt ostatních nežádoucích účinků.

MUDr. Marek Hakl, Ph.D.
Centrum léčby bolesti, MedicineCare s.r.o.
Dělnická 53, 624 00 Brno
e-mail: marek.hakl@volny.cz

Literatura

1. Tzschentke TM, Christoph K, Kögel BY. The mu‑opioid receptor agonist/noradrenaline reuptake inhibition (MOR‑NRI) concept in analgesia: the case of tapentadol. CNS Drugs 2014; 28: 319–329.
2. Schug SA. The atypical opioids. Buprenorphine, tramadol and tapentadol. MedicineToday 2018; 19: 5–11.
3. Raffa RB. On subclasses of opioid analgesics. Curr Med Res Opin 2014; 30: 25792584.
4. Vranová V. Tapentadol hydrochlorid – inovativní atypický opioid s unikátním mechanismem účinku. Remedia 2023; 33: 31–35.
5. Body JJ. Bone metastases. In Klastersky J, Schimpff S, Senn H. Supportive Care in Cancer. Marcel Dekker, Inc. 1999: 453–481.
6. Sláma O. Buprenorfin v onkologické paliativní péči. Acta medicinae 2023; 11: 16–19.
7. Gudin J, Fudin J. A narrative pharmacological review of buprenorphine: a unique opioid for the treatment of chronic pain. Pain Ther 2020; 9: 41–45.
8. SPC Transtec. Dostupné na: https://www.sukl.cz