Antikoagulační terapie u fibrilace síní

American Heart Association označila studie s léčivými látkami, které mají nahradit warfarin v léčbě nemocných s fibrilací síní, za jeden z deseti nejvýznamnějších objevů roku 2010. Jedná se o studie RE-LY, ROCKET AF a AVERROES. Studie RE-LY prokázala větší účinnost dabigatranu oproti warfarinu u 18 113 nemocných, kdy dabigatran v dávce 110 mg měl na výskyt CMP stejnou účinnost jako warfarin a podávání dabigatranu v dávce 150 mg bylo spojeno s nižším výskytem CMP a nenarůstal počet případů krvácení. Studie ROCKET AF prokázala u 14 246 nemocných trend ke snížení výskytu CMP a systémové embolizace při léčbě rivaroxabanem oproti warfarinu, bez zvýšení rizika krvácení. Studie AVERROES prokázala lepší účinnost apixabanu oproti ASA u nemocných s fibrilací síní a nemožností léčby warfarinem. Další velké klinické studie, jako ARISTOTLE a EN-GAGE, v současné době probíhají a Česká republika v nich má velmi dobré zastoupení.

Úvod

Americká kardiologická společnost (AHA) od roku 1996 pravidelně vyhlašuje deset nejdůležitějších objevů v oblasti kardiovaskulárních onemocnění. V roce 2010 se mezi těmito deseti NEJ objevily i studie s novými antikoagulačními preparáty v léčbě fibrilace síní. Jednalo se o studie RE-LY, ROCKET AF a AVERROES. Studie RE-LY byla již publikována v Lancetu, studie ROCKET AF byla prezentována na podzim 2010 právě na kongresu AHA a studie AVER-ROES byla prezentována na kongresu Evropské kardiologické společnosti v září 2010 současně s novými evropskými doporučeními pro diagnostiku a léčbu fibrilace síní.

Farmakologická léčba fibrilace síní (FS) zahrnuje 3 základní okruhy [1]:

• antikoagulační léčba,
• antiarytmická léčba – kontrola rytmu nebo frekvence,
• upstream léčba (cíl ovlivnit remodelaci síní spojenou s hypertenzí, srdečním selháním nebo se zánětlivými onemocněními či jí zabránit).

Antikoagulační léčba fibrilace síní

Antikoagulační léčba fibrilace síní se řídí posouzením rizika cévní mozkové příhody (CMP) a rizika krvácení při antikoagulační léčbě. Pravděpodobnost rizika CMP můžeme vypočítat z tzv. CHADS2 skóre, případně ještě přesněji z tzv. CHA2DS2-VASc skóre (tab. 1). Ve skórovacím systému CHADS2 se přiděluje 1 bod za srdeční selhání, hypertenzi, věk vyšší než 75 let a za diabetes mellitus, 2 body za předchozí prodělanou CMP, takže maximální počet je 6 bodů. Antikoagulační léčba warfarinem je doporučena při 2 a více bodech a cílové INR by se mělo pohybovat v rozmezí 2,0–3,0. Při 1 bodu je doporučena léčba antiagregační a při 0 bodech není třeba ani antikoagulace, ani antiagregace. Riziko krvácení se naopak odhaduje z tzv. HAS-BLED skóre, kde se po jednom bodu přičítá za hypertenzi, abnormální ledvinné funkce, abnormální jaterní funkce, CMP, předchozí krvácení, labilní INR, věk nad 65 let a pravidelné užívání alkoholu či léků zvyšujících krvácení. Maximální počet bodů je 9, přičemž za vysoké riziko krvácení je považováno skóre 3 a více bodů. Za nedostatek těchto skórovacích systémů je možné pokládat to, že např. věk, hypertenze a předchozí CMP zvyšují body jak z hlediska nutnosti antikoagulace, tak kvůli riziku krvácení.

Za antikoagulační léčbu je udána pouze léčba antagonisty vitaminu K, tedy warfarinem a podobnými preparáty. Studie RE-LY byla publikována v časopise NEJM již v roce 2009 a srovnávala dabigatran s warfarinem u nemocných s fibrilací síní [1, 2]. Dabigatran etexilát působí jako přímý reverzibilní inhibitor trombinu (faktor IIa) bez antitrombinové aktivity. Do studie bylo zařazeno 18 113 nemocných. K léčbě dabigatranem v dávce 110 mg bylo randomizováno 6015 nemocných průměrného věku 71,4 roku, k léčbě dabigatranem v dávce 150 mg 6076 nemocných průměrného věku 71,5 roku a k terapii warfarinem 6022 nemocných průměrného věku 71,6 roku. Dvě třetiny nemocných ve všech větvích tvořili muži, podle CHADS2 skóre měla jedna třetina bodové rozmezí 0–1, další třetina dosáhla skóre 2 a zbývající třetina nemocných 3 a více bodů.

Výsledky primárního cíle ukazujetab. 2, výskyt krvácení uvádí tab. 3.

Výsledky můžeme shrnout následovně:

• Podávání dabigatranu v dávce 110 mg provází stejný výskyt CMP jako léčbu warfarinem, ale s výrazně nižším počtem velkých krvácení.
• Podávání dabigatranu v dávce 150 mg provází výrazně nižší počet CMP než léčbu warfarinem, přičemž výskyt krvácení je stejný.
• Obě dávky dabigatranu snižují riziko mozkového krvácení oproti warfarinu.
• Léčba oběma dávkami dabigatranu byla beze známek hepatotoxicity či nefrotoxicity, avšak dabigatran v obou dávkách zvyšuje výskyt dyspepsií a krvácení do zažívacího traktu. Vyšší výskyt infarktů byl asi náhodný.

Na základě studie RE-LY byl dabigatran schválen FDA k preventivnímu podávání, v České republice je prozatím schválen k použití v prevenci žilních tromboembolií u dospělých pacientů po elektivní náhradě kyčelního kloubu.
Studie ROCKET AF (Stroke Prevention Using the Direct Factor Xa Inhibitor Rivaroxaban Compared With Warfarin in Patients with Nonvalvular Atrial Fibrillation) byla prezentována na podzim 2010 (kongres AHA – Chicago). Do studie bylo zařazeno 14 246 pacientů s fibrilací síní a rivaroxaban byl stejně účinný v prevenci cévní mozkové příhody jako warfarin a nezvyšoval počet krvácení. Hlavní výsledky ukazuje graf 1 atab. 4.

Počet CMP a embolizací byl 1,71/100 pacientských let při léčbě rivaroxabanem a 2,16/100 pacientských let při léčbě warfarinem, což představovalo výskyt pouze na hranici statistické významnosti (p < 0,001 pro non-inferioritu a p < 0,018 pro superioritu). Počet krvácení byl 3,60/100 pacientských let (rivaroxaban) vs. 3,45/100 pacientských let (warfarin; p = 0,576). Intracerebrální krvácení se vyskytlo u 55 nemocných léčených rivaroxabanem a u 84 nemocných léčených warfarinem (p = 0,019).
Výsledky studie ROCKET AF komentoval Robert Califf slovy, že konečně máme potvrzenou alternativu k warfarinu u nemocných s fibrilací síní a vysokým rizikem CMP, poněvadž v této studii mělo více než 90 % pacientů CHADS2 skóre > 3!

Třetí ze studií, AVERROES, byla předčasně ukončena pro jasný přínos z léčby apixabanem oproti ASA u nemocných s fibrilací síní a s nemožností užívat warfarin (viz tab. 5 a tab. 6). Tato studie byla prezentována na kongresu Evropské kardiologické společnosti v září 2010 ve Stockholmu.
Na závěr však musíme upozornit, že jiná studie s apixabanem u nemocných s akutním koronárním syndromem, APPRAISE-2, byla předčasně ukončena pro zvýšený výskyt krvácení při aktivní léčbě.

Závěr

V souladu s American Heart Association hodnotíme jako pozitivní skutečnost, že poslední roky přinášejí data o možných alternativách léčby antagonisty vitaminu K (warfarin) a že tato data jsou velmi povzbudivá. Přesto ale je antikoagulační léčba warfarinem stále nenahraditelná. Na začátku 21. století vypadal velmi slibně ximelagatran, který se ve studiích SPORTIF I-V zdál být dobrou alternativou warfarinu, nakonec však klinické uplatnění nenašel (vzestup hodnot jaterních testů). V současné době probíhají minimálně dvě velké studie: ARISTOTLE s apixabanem (18 183 nemocných) a ENGAGE s edoxabanem (19 100 nemocných), jichž se účastní i Česká republika a které srovnávají tyto nové preparáty s warfarinem v léčbě nemocných s fibrilací síní. Jejich výsledky můžeme očekávat za 1–2 roky, zatím ale budou muset nemocní s fibrilací síní nadále užívat warfarin.

Práce byla podpořena výzkumným záměrem VVZ MŠMT 0021622402.