Cílená léčba NSCLC inhibitory kináz – afatinib a nintedanib v klinické praxi

Souhrn:
Erlotinib a gefitinib patřící do první generace reverzibilních tyrosinkinázových inhibitorů receptorů pro epidermální růstový faktor (EGFR) se staly důležitou součástí léčby pacientů s pokročilým nemalobuněčným karcinomem plic a s aktivační mutací EGFR. U všech pacientů dochází ke vzniku rezistence na tyto látky z důvodu vzniku sekundární mutace EGFR nebo jiné molekulární aberace postihující signalizační dráhy. Tato skutečnost vedla k vývoji afatinibu – ireverzibilního tyrosinkinázového inhibitoru druhé generace. Afatinib působí na širší spektrum receptorů rodiny ErbB a nabízí významný klinický účinek u karcinomů s nejčastějšími senzitivními mutacemi EGFR, navíc působí i na tumory s méně obvyklými či komplexními mutacemi tohoto genu. Nintedanib je angiokinázový inhibitor blokující základní signalizační cestu novotvorby cév zprostředkovanou receptory vaskulárního endoteliálního růstového faktoru (VEGF 1–3), dále působí na receptory fibroblastového růstového faktoru (FGF 1–3) a destičkového růstového faktoru (PDGF α a β).

Key words: afatinib – nintedanib – tyrosinkinase inhibitors – targeted therapy.

Summary:
Erlotinib and gefitinib, members of the first generation of reversible epidermal growth factor receptor (EGFR) tyrosine kinase inhibitors, have become an important part of the treatment of non‑small‑cell lung cancer patients with activating EGFR mutations. However, all patients develop acquired resistance to these agents due to secondary EGFR mutations or other molecular aberrations that affect other signaling pathways. It was the reason for development of afatinib, an irreversible ErbB family blocker that inhibits broader spectrum of ErbB receptors and confers long‑lasting clinical activity in tumours with common EGFR mutations and, moreover, also in tumours with less common and complex mutations of this gene. Nintedanib is a triple angiokinase inhibitor that potently blocks the primary proangiogenic pathways mediated by vascular endothelial growth factor receptors and also inhibits fibroblast growth factor receptors and platelet‑derived growth factor receptors.

Úvod

Plicní karcinomy jsou nejčastější příčinou úmrtí v souvislosti s nádorovým onemocněním ve vyspělých zemích. V naší populaci je plicní karcinom nejčastějším zhoubným novotvarem u mužů a třetím nejčastějším u žen. Z hlediska morfologie se rozeznávají dva hlavní typy, a to malobuněčný a častější nemalobuněčný karcinom. Jedná se o onemocnění s nepříznivou prognózou a vysokou letalitou. Tyto skutečnosti vedou výzkumníky ke snaze najít nové typy léčby cílené na konkrétní fenotypy nádorů, a dále také nové způsoby terapie nádorů bez specifické řídící mutace.

Afatinib

Afatinib je selektivní ireverzibilní blokátor receptorové rodiny ErbB [1]. Je registrován k léčbě dospělých pacientů s pokročilým nebo metastatickým nemalobuněčným karcinomem plic (non small cell lung cancer, NSCLC) s aktivačními mutacemi receptoru epidermálního růstového faktoru (epidermal growth factor receptor, EGFR) dosud neléčených tyrosinkinázovými inhibitory (tyrosine kinase inhibitor, TKI). V roce 2016 byla schválena Evropskou lékovou agenturou (European Medicines Agency, EMA) nová indikace, a to užití afatinibu v monoterapii u dospě­lých pacientů s lokálně pokročilým nebo metastatickým NSCLC se skvamózní histologií, které progredovaly při léčbě chemoterapií na bázi platinových dubletů ‒ tato indikace však v České republice zatím nemá úhradu.

Farmakodynamika

Kovalentní vazbou na receptory ErbB afatinib ireverzibilně blokuje jejich tyrosinkinázovou aktivitu, a tím také signalizaci zprostředkovanou všemi homo  a heterodimery z rodiny ErbB (obr. 1). Fyziologickou rolí této rodiny receptorů je regulace buněčné proliferace [1]. Mutace genu pro EGFR může způsobit konstitutivní aberantní signalizaci skrze EGFR. U pacientů s NSCLC patří mezi nejčastější delece v exonu 19 a dále mutace v exonu 18 a 21. Ireverzibilní inhibice receptorů ErbB afatinibem způsobuje dlouhodobější supresi tyrosinkinázové aktivity ve srovnání s TKI první generace [2].

Farmakokinetika

Po perorálním podání dosahuje afatinib maximální plazmatické koncentrace za 2‒5 hodin. Systémová expozice afatinibu se snižuje při užití společně s jídlem s vysokým obsahem tuku až o 50 % ‒ z tohoto důvodu nesmí být potrava konzumována tři hodiny před užitím přípravku a jednu hodinu po něm. Ve vysoké míře se látka kovalentně i nekovalentně váže na plazmatické proteiny (in vitro až 95 %). Hlavními cirkulujícími metabolity afatinibu jsou adiční sloučeniny proteinů. Vylučování probíhá primárně stolicí (85,4 %) a dále močí (4,3 %). Terminální poločas odpovídá asi třem hodinám. Rovnovážné plazmatické koncentrace bylo dosaženo v osmi dnech [3].

Interakce

Afatinib je substrátem P gp (glykoprotein P 1) a proteinu BCRP (breast cancer resistance protein). Podání afatinibu společně se silným inhibitorem P gp a BCRP (rito­navir) vedlo ke zvýšení jeho systémové expozice o 48 %. Induktory P gp (rifampicin) naopak snižují systémovou expozici afatinibu. Látka může zvýšit biologickou dostupnost perorálně podávaných substrátů BCRP [3].

Terapeutický účinek

Klinický účinek afatinibu byl prokázán ve studiích LUX Lung 1‒8, LUX-Lung 3 a LUX-Lung 6 byly studie registrační. Ve studii LUX-Lung 3 byl porovnáván účinek terapie afatinibem (40 mg denně) s účinností léčby kombinací cisplatina a pemetrexed (75 mg/m² + 500 mg/m²) každých 21 dní maximálně šest cyklů v první linii u 345 pacientů z 25 zemí celého světa trpících adenokarcinomem plic stadia IIIb/IV s mutací EGFR. U pacientů léčených afatinibem byl signifikantně delší medián přežití bez progrese (progression free survival [PFS] 11,1 měsíce vs. 6,9 měsíce, hazard ratio [HR] 0,58, p < 0,001). U pacientů s delecí v exonu 19 byla hodnota mediánu PFS také signifikantně vyšší (13,6 měsíce vs. 6,9 měsíce, HR 0,58, p < 0,001) [4].

Studie LUX-Lung 6 byla provedena u 364 pacientů z Číny, Thajska a Jižní Koreje. Jednalo se o pacienty s adenokarcinomem plic stadia IIIb/IV s mutací EGFR. V jednom rameni byli pacienti léčeni 40 mg afatinibu denně a ve druhém kombinací gemcitabin a cisplatina (1 000 mg/m² v den 1 a 8 + 75 mg/m² v den 1) v 21denním schématu maximálně v šesti cyklech. U pacientů léčených afatinibem byl prokázán signifikantně vyšší medián PFS (11,0 měsíce vs. 6,9 měsíce, HR 0,28, p < 0,0001) [5].

Ve spojené analýze studií LUX-Lung 3 a 6 byl prokázán signifikantně delší medián celkového přežití (overall survival, OS) u pacientů s delecí v exonu 19. V případě studie LUX-Lung 3 byla hodnota u pacientů léčených afatinibem 33,3 měsíce vs. 21,1 měsíce (HR 0,54, p = 0,0015), ve studii LUX-Lung 6 rovněž u pacientů léčených afatinibem 31,4 měsíce vs. 18,4 měsíce (HR 0,64, p = 0,023) [6].

Ve studii LUX-Lung 7 bylo zařazeno dohromady 319 pacientů ze 13 zemí světa s adenokarcinomem plic stadia IIIb/IV a s mutací EGFR s výkonnostním stavem (performance status, PS) 0‒1, jimž byl v jednom rameni podáván afatinib (40 mg denně p.o.) a ve druhém gefitinib (250 mg 2× denně) v první linii do doby do progrese onemocnění. Pacienti léčení afatinibem měli při hodnotě HR = 0,73 (p = 0,017) nižší riziko progrese onemocnění (medián PFS 10,9 měsíce vs. 11 měsíců) [7].

Ve studii LUX-Lung 8 byla srovnávána terapie afatinibem (40 mg denně) s terapií erlotinibem (150 mg denně) u 795 pacientů z 23 zemí se skvamózním karcinomem plic stadia IIIb/IV, u nichž došlo k progresi po léčbě minimálně čtyřmi cykly chemoterapie platinovými deriváty. V této studii byl u pacientů léčených afatinibem prokázán signifikantně delší medián PFS (2,4 mě­sí­ce vs. 1,9 měsíce, HR 0,82, p = 0,0427) a signifikantně delší medián OS (7,9 měsíce vs. 6,8 měsíce, HR 0,81, p = 0,0077) [8].

Nežádoucí účinky

Nežádoucí účinky afatinibu jsou spojeny s inhibičním mechanismem účinku na EGFR. Mezi nejčastější patří průjem a nežádoucí reakce se vztahem ke kůži (rash, akné, suchá kůže, pruritus), dále stomatitida, mukositida a paronychie. Z důvodu výskytu nežádoucích účinků bylo nutné snížení dávky u 57 % pacientů ve studii LUX-Lung 3 a u 25 % pacientů ve studii LUX-Lung 8 [3].

Dávkování

Jako iniciální denní dávka afatinibu je doporučováno 40 mg. Po třech týdnech bez výskytu nežádoucích účinků grade 2 a více je možno eskalovat dávku na 50 mg denně. Při výskytu nežádoucích účinků grade 3 a grade 2 prolongovaného trvání je možné redukovat dávku o 10 mg až na minimální dávku 20 mg denně [6].

Nintedanib

Nintedanib je antiangiogenetikum působící na receptory vaskulárního endoteliálního růstového faktoru (VEGF 1‒3), fibro­blastového růstového faktoru (FGF 1‒3) a na receptory destičkového růstového faktoru (PDGF α a β) (obr. 2). Je registrován společně s docetaxelem k léčbě dospělých pacientů s lokálně pokročilým metastazujícím nebo lokálně rekurentním adenokarcinomem plic po selhání chemoterapie první linie, což bylo prokázáno ve studii LUME Lung 1 [9]. V Evropské unii a Spojených státech amerických je v monoterapii indikován k léčbě idiopatické plicní fibrózy [10].

Farmakodynamika

Nintedanib působí na výše uvedené receptory kompetitivní vazbou na jejich ATP doménu, čímž dochází k blokádě intracelulární signalizace, která je nezbytná pro proliferaci a přežití endoteliálních buněk, pericytů a buněk hladké svaloviny cév [10]. Nintedanib neumožňuje epitelo mezenchymální přeměnu v hypoxických nádorových buňkách. Tato přeměna predikuje špatnou prognózu a je spojena s rezistencí k terapii [10].

Farmakokinetika

Nintedanib se chová podle kinetiky prvního řádu závislé na čase. Maximální hodnoty plazmatické koncentrace dosahuje 2‒4 hodiny po perorálním podání. Je doporučováno jeho užití po jídle, neboť je spojeno se zvýšením systémové expozice dotyčné látce. Nintedanib má velký distribuční objem, jehož většina je vázána na plazmatické proteiny (97,8 %, převážně albumin) [10]. Ke štěpení přispívají především esterázy, vzniká zde glu­ku­ro­nid BIBF 1202, následuje glukuronidace za účasti 5’ difosfo glukuronyltransferázy. Téměř zanedbatelná je role cytochromu P450 v metabolismu nintedanibu. Hlavní cestou eliminace je fekálně biliární exkrece (93,4 %), renální exkrece je velice nízká (0,65 %). Terminální poločas je 10‒15 hodin, rovnovážné plazmatické koncentrace bylo dosaženo za týden [10].

Interakce

Nintedanib je substrátem P gp. Společné podání s inhibitory P gp (ketokonazol) může zvýšit jeho koncentraci, proto by měl být u pacientů sledován výskyt nežádoucích účinků a případně redukována dávka nintedanibu [10].

Terapeutický účinek

Účinnost nintedanibu byla prokázána v ran­domizované multicentrické studii LUME Lung 1. Do studie bylo zařazeno 665 pacientů starších 18 let z 27 zemí; všichni měli histologicky nebo cytologicky potvrzené stadium IIIb/IV rekurentního NSCLC poté, kdy selhala chemoterapie první linie s PS 0‒1. V jednom rameni byla pacientům podávána kombinace docetaxel a nintedanib (75 mg/m² v den 1 + 200 mg 2× denně v den 2 a 21), ve druhém rameni docetaxel a placebo v 21denním schématu do progrese onemocnění nebo do nutnosti přerušení léčby pro nežádoucí účinky. U pacientů léčených kombinací docetaxel a nintedanib byl signifikantně delší medián PFS (3,4 měsíce vs. 2,7 měsíce, HR 0,79, p = 0,0019) a signifikantně delší medián OS u pacientů s adenokarcinomem, u nichž došlo k progresi v prvních devíti měsících (10,9 měsíce vs. 7,9 měsíce, HR 0,75, p = 0,0073), a signifikantně delší medián OS u všech pacientů s a­de­no­kar­ci­nomem (12,6 měsíce vs. 10,3 měsíce, HR 0,83, p = 0,0359) [9].

Nežádoucí účinky

Mezi nejčastější nežádoucí účinky specifické pro nintedanib patří průjem, elevace jaterních enzymů a zvracení. Většina je zvládnutelná podpůrnou terapií nebo redukcí dávky. Sepse a febrilní neutropenie, jakožto následky neutropenie, byly častěji zaznamenány v rameni s nintedanibem, z tohoto důvodu je nutná monitorace krevního obrazu. Nežádoucí účinky typické pro antiangiogenní látky (krvácení, tromboembolické příhody, hypertenze, perforace GIT) se nevyskytovaly v rameni s nintedanibem výrazně častěji [10].

Dávkování

V Evropské unii je nintedanib indikován v kombinaci s docetaxelem u pacientů s lokálně pokročilým, metastazujícím a lo­kál­ně rekurentním adenokarcinomem po selhání chemoterapie první linie. Doporučuje se 200 mg nintedanibu 2× denně v den 2 a 21 standardního 21denního léčebného režimu s docetaxelem, nintedanib nelze užít v témže dni jako docetaxel (den 1) [9]. V České republice nemá nintedanib zatím stanovenu úhradu.

Závěr

Účinnost afatinibu byla prokázána v léčbě první linie u pacientů s pokročilým adenokarcinomem plic a s mutací EGFR. Dále byla prokázána účinnost rovněž v léčbě druhé linie u pacientů s pokročilým skvamózním karcinomem plic, u nichž selhala chemoterapie platinovými deriváty. Účinek kombinace docetaxel a nintedanib byl prokázán v léčbě druhé linie u pacientů s pokročilým adenokarcinomem plic. Terapie oběma léky vedla k oddálení návratu příznaků základní nemoci a také ke zlepšení kvality života pacientů.