Farmakologické ovlivnění hmotnosti diabetika

Souhrn:
Celosvětově vzrůstající výskyt obezity a jejích komplikací patří k nejzásadnějším problémům současného zdravotnictví. Obezita je významným rizikovým faktorem pro vznik diabetes mellitus 2. typu, zároveň je spojena s výskytem arteriální hypertenze, dyslipidemie a dalších onemocnění, jejichž kombinace je označována jako metabolický syndrom nebo syndrom inzulinové rezistence. Přítomnost obezity nebo nadváhy je typickým rysem u většiny diabetiků 2. typu a její četnost vzrůstá i u diabetiků 1. typu. Snížení hmotnosti může kompenzaci diabetu velmi významně zlepšit, zatímco její zvýšení má účinky opačné. Je proto žádoucí, aby v léčbě diabetu 2. typu byly preferovány léky, které hmotnost buď snižují (agonisté GLP‑1, glifloziny), nebo na ni mají neutrální vliv. V tomto článku podáváme přehled o možnostech farmakologického ovlivnění hmotnosti diabetiků 2. typu a stručně také zmiňujeme možnosti, které jsou k dispozici u diabetiků 1. typu. Diskutujeme dále perspektivy farmakologického ovlivnění hmotnosti diabetika v kontextu probíhajících výzkumů.

Key words: obesity – diabetes mellitus – pharmacotherapy − GLP‑1 receptor agonists – gliflozins – hypoglycemia.

Summary:
Worldwide increase in the prevalence of obesity and its complications is one of the principal problems of current healthcare. Obesity is an important risk factor for the development of type 2 diabetes. At the same time, it is closely interconnected with arterial hypertension, dyslipidemia and other diseases commonly referred to as metabolic syndrome or insulin resistance syndrome. The presence of obesity or overweight is a typical feature of most of patients with type 2 diabetes and its prevalence increases in patients with type 1 diabetes as well. Weight loss can markedly improve diabetes control while weight gain has opposite effects. Therefore, antidiabetics with weight reducing (GLP‑1 receptor agonists, gliflozins) or weight neutral effects should be preferred in type 2 diabetes patients. In this paper, we provide a review of current possibilities of pharmacological modulation of body weight in patients with type 2 diabetes and we briefly cover the treatment possibilities in patients with type 1 diabetes. We discuss the perspectives of pharmacological modulation of body weight in patients with diabetes in the context of ongoing research.

Úvod

Celosvětově vzrůstající výskyt obezity a jejích komplikací patří k nejzásadnějším problémům současného zdravotnictví nejen ve vyspělých zemích včetně České republiky, ale v posledních letech také v nejlidnatějších státech světa, jako je Čína nebo Indie [1]. Obezita (definovaná jako body mass index ≥ 30 kg/m²) je typicky spojena s celou řadou metabolických komplikací, na jejichž vzniku se přímo podílí. Kombinaci obezity, inzulinové rezistence/diabetes mellitus 2. typu (DM 2. typu), arteriální hypertenze, dyslipidemie a řa­dy dalších onemocnění označujeme jako ­syndrom inzulinové rezistence či metabolický syndrom [2]. Přítomnost tohoto syndromu významně zvyšuje kardiovaskulární morbiditu a mortalitu [3]. Z hlediska rizika kardiovaskulárních komplikací je riziková především tzv. viscerální obezita, tedy ukládání tuku v dutině břišní [4]. Viscerální tuková tkáň pacientů s obezitou je významným zdrojem faktorů, které zvyšují inzulinovou rezistenci a působí prozánětlivě. Přímo se tak podílí na vzniku metabolických i kardiovaskulárních komplikací spojených s obezitou [5,6].

Obezita nebo nadváha je přítomna prak­tic­ky u všech diabetiků 2. typu a její vý­skyt vzrůstá také u pacientů s diabetes mellitus 1. typu (DM 1. typu) [7]. Dlouhodobé snížení tělesné hmotnosti zcela nepochybně zlepšuje kompenzaci diabetu [8]. Rozsáhlá studie SOS (Swedish Obese Subjects Study) prokázala, že pacienti s obezitou léčení za pomoci bariatrické chirurgie mají nižší mortalitu, nižší výskyt kardiovaskulárních komplikací i incidenci DM 2. typu ve srovnání s nemocnými léčenými konzervativně [9]. V této studii však většina pacientů neměla diabetes a podobně rozsáhlá prospektivní studie u diabetiků zatím chybí. Nedávno publikovaná studie LOOK AHEAD se zaměřila na vliv intenzivní intervence životního stylu u 5 145 pacientů s DM 2. typu s nadváhou či obezitou [10]. U skupiny s intenzivnější intervencí došlo k výraznějšímu snížení tělesné hmotnosti i k poklesu hodnot glykovaného hemoglobinu, nicméně primární kombinovaný cílový ukazatel – smrt z kardiovaskulárních příčin, nefatální infarkt myokardu, nefatální cévní mozková příhoda nebo hospitalizace pro anginu pectoris – nebyl intervencí signifikantně ovlivněn.

Snaha o snížení hmotnosti nebo přinejmenším zabránění jejímu zvyšování patří z hlediska udržení dobré kompenzace diabetu ke zcela zásadním podmínkám. Snížení hmotnosti pouze pomocí režimových opatření je však z dlouhodobého hlediska úspěšné jen zřídka. V tomto článku podáváme přehled farmakologických možností snížení hmotnosti u diabetiků 2. typu a stručně zmiňujeme také možnosti farmakoterapie obezity u diabetiků 1. typu.

Nefarmakologické přístupy v léčbě obezity a diabetu

Dietní a režimová opatření zůstávají zá­klad­ním přístupem doplňujícím farmakoterapii diabetu [11,12]. Je li to možné, měli by všichni pacienti trpící dia­be­tem a obezitou či nadváhou zvýšit fyzickou aktivitu, přičemž nejjednodušším a nejpřirozenějším pohybem je chůze. S výjimkou starších pacientů s komplikacemi a pacientů s těžkými stupni obezity je za optimální považováno ujít denně zhruba 10 000 kroků, což odpovídá asi 6 km. Je zároveň nezbytné respektovat funkční omezení pacientů a u nemocných s těžšími stupni obezity volit jiné typy fyzické aktivity nezatěžující tolik nosné klouby. Velmi důležitá je také redukční dieta s omezením nasycených tuků, u hypertoniků také s omezením soli a u diabetiků i s restrikcí rychle uvolnitelných sacharidů. Optimální je, aby pacient jídelníček pravidelně zapisoval a konzultoval jak s lékařem, tak s nutriční terapeutkou. Jako nadějná se u řady pacientů jeví podle posledních studií i dieta vegetariánská [13,14]. Je zjevné, že podobně jako ve farmakoterapii i v dietní léčbě bude nutná individualizace – optimálně dieta „ušitá na míru“ konkrétnímu pacientovi.

Nejúčinnějším nefarmakologickým způ­sobem léčby obezity a jejích metabolických komplikací, který je podle stávajících doporučení možné využít u pacientů s obezitou 3. stupně, případně u pacientů s obezitou 2. stupně s přítomnými metabolickými komplikacemi, je bariatrická chirurgie. Její adekvátní provedení vyžaduje pečlivou přípravu a sledování pacienta již před provedením výkonu a poté prakticky celoživotně včetně pravidelných kontrol stavu výživy, stopových prvků a vitaminů. Pro podrobnosti odkazujeme na literaturu zaměřenou na toto téma [15,16].

Farmakologické možnosti léčby obezity u nediabetiků

Farmakologické možnosti léčby obezity u nediabetiků jsou v České republice i v ostatních státech Evropské unie na rozdíl například od Spojených států amerických velmi omezené. K dispozici jsou v tuto chvíli tři léky: orlistat, fentermin a fixní kombinace naltrexon/bupropion. Možnosti preskripce fenterminu však byly v poslední době vzhledem k jeho zneužívání výrazně omezeny a lze očekávat, že přípravek z trhu postupně vymizí.

Orlistat

Orlistat je inhibitor střevní lipázy, který při trávení omezuje štěpení tuků a tím snižuje jejich vstřebávání [17]. Podává se obvykle 3× denně v dávce 120 mg. U spolupracujících pacientů a v rámci klinických studií bylo při léčbě tímto přípravkem dosahováno hmotnostních úbytků až 7 kg a v dlouhodobé studii XENDOS došlo i ke snížení incidence DM 2. typu [18]. Problémem orlistatu jsou jeho nežádoucí účinky (bolesti břicha, nadýmání, průjmy), a to zejména při požití potravy s vyšším obsahem tuků. Pacienti mnohdy pak před požitím tučné stravy orlistat úmyslně vynechávají a jeho dlouhodobá účinnost v reálné klinické praxi je tak spíše nízká.

Fentermin

Fentermin je centrálně působící anorektikum, které vede ke zvýšení koncentrace noradrenalinu, dopaminu a v menší míře i serotoninu v centrálním nervovém systému s následným snížením pocitu hladu a příjmu potravy [19]. Podáván je v dávce 75 mg 1× denně. Jde o látku sice s dobrým krátkodobým efektem na hmotnost, ale také s řadou významných nežádoucích účinků včetně nespavosti, psychických změn, tachykardie, zvýšení krevního tlaku a řady dalších a včetně nebezpečí psychické závislosti. Doba preskripce je omezena na tři měsíce, navíc lék nově podléhá z nařízení Státního ústavu pro kontrolu léčiv přísné evidenci, a lze tak očekávat, že ze spektra antiobezitik postupně vymizí.

Fixní kombinace naltrexon/bupropion

Naltrexon/buprobion je fixní kombinace obsahující 8 mg antidepresiva bupropionu a 90 mg opioidního antagonisty naltrexonu. Lék centrálním mechanismem účinku snižuje pocit hladu a vede k dlouhodobému poklesu tělesné hmotnosti pacientů, podle provedených studií v rozmezí 3−8 kg [20]. Lék je indikován jako doplněk k dietě se sníženým obsahem kalorií u dospělých pacientů s BMI ≥ 30 kg/m² nebo s BMI 27−30 kg/m² za přítomnosti jedné nebo více přidružených chorob souvisejících s hmotností (DM 2. typu, dyslipidemie, arteriální hypertenze). Kontraindikací léč­by jsou dekompenzovaná hypertenze či epilepsie v anamnéze, akutní odvykání od alkoholu či od benzodiazepinů, chronická zá­vislost na opioidech a léčba inhibitory mo­no­aminooxidázy.

Farmakologické možnosti léčby obezity u diabetiků

Snižování hmotnosti u diabetiků je obecně obtížnější než u nediabetiků, což je mimo jiné dáno jejich sníženou metabolickou flexibilitou (neschopností rychle změnit preferenční metabolizaci sacharidů na štěpení lipidů) [21]. V praxi se režimovými opatřeními podaří dosáhnout dlouhodobého snížení hmotnosti jen u velmi malé části pacientů a použití adekvátní farmakoterapie tuto šanci výrazně zvyšuje. I u diabetiků můžeme podobně jako u nediabetiků využít výše podrobněji popsaná antiobezitika. V praxi je však i s ohledem na fakt, že ani orlistat, ani naltrexon/bupropion není hrazen pojišťovnou, výhodné využít antidiabetika snižující tělesnou hmotnost. I při použití těchto léků je však zcela zásadní opakovaná edukace pacienta k dodržování diety a režimových opatření.

Donedávna byly v rámci antidiabetik používaných v terapii diabetu 2. typu k dispozici převážně léky, které hmotnost buď zvyšují (inzulin, glitazony, deriváty sulfonylurey, glinidy), nebo jsou hmotnostně neutrální (akarbóza) [22]. Jediným z klasických antidiabetik, které hmotnost mírně (o 1−2 kg) snižuje, je metformin. Zavedení novějších skupin antidiabetik – agonistů receptoru pro glukagonu podobný peptid 1 (GLP-1R), gliflozinů a gliptinů, – výrazně rozšířilo možnosti zlepšení kompenzace diabetu s paralelním poklesem hmotnosti nebo přinejmenším s minimálním rizikem jejího zvýšení.

Metformin je základním lékem u diabetu 2. typu, který by měl být podáván prakticky u všech pacientů, nejsou li přítomny kontraindikace [23]. Jeho podávání je obvykle spojeno s mírným poklesem hmotnosti (nejčastěji v rozmezí 1−2 kg). Nevýhodou mohou být u některých pacientů jeho nežádoucí gastrointestinální účinky.

Inhibitory alfa glukosidázy (akarbóza, miglitol) zpomalují štěpení sacharidů ve střevě kompetitivní inhibicí enzymu alfa glukosidázy [24]. Tím efektivně ovlivňují především postprandiální glykemii. Výhodou je neutrální vliv na hmotnost, možnost kombinace s řadou dalších léků a pouze lokální působení ve střevě. Nevýhodou však je velmi vysoký výskyt gastrointestinálních nežádoucích účinků, pro které jsou tyto léky v našich podmínkách využívány jen zřídka.

Deriváty sulfonylurey (glibenklamid, glimepirid, gliklazid a další) a glinidy (repaglinid) zvyšují tělesnou hmotnost v důsledku zvýšení sekrece inzulinu, jež může vyvolávat hypoglykemie [25]. Jejich „zajídání“ pak v dlouhodobém horizontu vede ke zvýšení hmotnosti obvykle o 1−4 kg. V současné době bychom se měli zcela vyhnout podávání starších derivátů sulfonylurey s častějšími nežádoucími účinky, především glibenklamidu. Naopak podávání především gliklazidu v malé dávce představuje poměrně nízké riziko hypoglykemie i zvýšení hmotnosti.

Ještě o něco více mohou tělesnou hmotnost zvýšit glitazony, a to stimulací diferenciace nových adipocytů v podkožním tuku a u některých pacientů i v důsledku retence tekutin [26]. V současné době jediný dostupný glitazon – pioglitazon – má i přes uvedené zvýšení hmotnosti (obvykle v rozmezí 1−8 kg) pozitivní vliv na sérové koncentrace lipidů a převážně pozitivní či neutrální vliv na kardiovaskulární komplikace [27]. V tomto případě je tedy určité zvýšení hmotnosti při vědomí pozitivního vlivu na kompenzaci a potenciálně i na možné kardiovaskulární komplikace akceptovatelné. Výhodná může být kombinace pioglitazonu s léky snižujícími hmotnost (například s agonisty GLP 1R).

Poměrně velký hmotnostní přírůstek zejména u některých pacientů může způsobit léčba inzulinem jednak kvůli přímé­mu vlivu na zvýšení příjmu potravy, ­jed­nak kvůli vyššímu riziku hypoglykemií [28]. Nejvýraznější přírůstek hmotnosti nastává u pacientů s výraznou dekompenzací, kde zahájením léčby inzulinem rychle potlačíme glykosurii, což vede k výrazněji pozitivní energetické bilanci. Mezi stávajícími inzuliny má relativně nejpříznivější vliv na hmotnost dlouhodobě působící inzulinový analog detemir, který podle většiny studií zvyšuje tělesnou hmotnost méně než ostatní inzuliny [29]. Rozdíly se však pohybují v řádu jednotek kilogramů, což při celkové hmotnosti většiny pacientů s DM 2. typu nehraje tak zásadní roli.

Z nových lékových skupin je z hlediska ovlivnění hmotnosti velmi zajímavou možností inkretinová léčba a léčba glifloziny.

Inkretinová léčba

Inkretinová léčba zahrnuje buď tzv. gliptiny (inhibitory dipeptidylpeptidázy 4, DPP 4), jejichž působení je dáno zvýšením sérové koncentrace endogenního GLP 1 díky inhibici enzymu DPP 4 [30], nebo agonisty GLP 1R, kteří přímo stimulují receptor pro GLP 1 [31]. Glukagonu podobný peptid 1 je peptidový hormon produkovaný v distálních částech tenkého střeva v reakci na průchod potravy [32]. Kromě zvýšení sekrece inzulinu a snížení sekrece glukagonu snižuje ve vyšších koncentracích také pocit hladu a zpomaluje vyprazdňování žaludku. Relativně vyšších koncentrací nikoliv endogenního GLP 1, ale exogenních agonistů GLP 1R ovlivňujících uvedené procesy aktivací receptorů pro GLP 1 se dosahuje právě při léčbě touto skupinou léků (viz níže).

Gliptiny (v ČR je dostupný sitagliptin, vildagliptin, saxagliptin, linagliptin a alogliptin) nevedou ke vzniku hypoglykemií a na rozdíl od derivátů sulfonylurey jsou hmotnostně neutrální [33]. Některé studie popisují při léčbě těmito léky mírný pokles hmotnosti (o 1−2 kg). Přímé srovnávací studie s deriváty sulfonylurey prokazují, že z pohledu vlivu na tělesnou hmotnost jsou gliptiny jednoznačně výhodnější.

Agonisté GLP 1R vedou ke snížení hmotnosti v průměru o 2−5 kg, u některých pacientů i více [34]. Tento efekt je dán relativně vysokými koncentracemi účinné látky, která snižuje příjem potravy kombinací centrálního působení a zpomalení vyprazdňování žaludku. Agonisté GLP 1R se podávají injekčně a v současné době je možné je předepsat pouze pacientům s diabetem 2. typu (nelze je tedy předepsat obézním nediabetikům). V České republice je v současné době k dispozici liraglutid (podávaný 1× denně v dávce 1,2−1,8 mg), exenatid (podávaný buď 2× denně v dávce 20 µg nebo 1× týdně v dávce 2 mg) a lixisenatid (1× denně 20 µg). Mezi další výhody agonistů GLP 1 patří jejich pozitivní vliv na sérové lipidy a krevní tlak, nevýhodou je nutnost injekčního podávání a častější nežádoucí gastrointestinální účinky [35]. Nežádoucím účinkům může pacient předejít zmenšením jídelních porcí. Výskyt nežádoucích účinků navíc s délkou podávání klesá [36].

V rámci skupiny agonistů GLP 1R nepochybně existují odlišnosti nejen ve farmakokinetice a struktuře jednotlivých léčiv, ale také v účinnosti, a především v dlouhodobém vlivu na kardiovaskulární komplikace. Z uvedených léčiv bylo v kardiovaskulární studii LEADER, která srovnávala podávání liraglutidu s placebem, prokázáno signifikantní snížení celkové mortality a pokles výskytu kardiovaskulárních komplikací [37]. V případě ostatních výše uvedených agonistů GLP 1R byl vliv na mortalitu a kardiovaskulární komplikace neutrální [38].

Liraglutid byl navíc v dávce 3 mg denně testován v rozsáhlém programu ­SCALE jako antiobezitikum [39,40]. Prokázána byla velmi dobrá účinnost i bezpečnost této léčby a liraglutid v dávce 3 mg denně je v USA i v Evropě v této indikaci schválen. V České republice zatím není liraglutid v dávce 3 mg denně k dispozici.

Zajímavou možností intenzifikace léčby při mírném snížení hmotnosti je fixní kombinace inzulin degludek/agonista GLP 1R liraglutid [41,42]. Studie ukazují výbornou účinnost tohoto přípravku na kompenzaci diabetu při mírném snížení hmotnosti. Dávky se titrují podobně jako u samotného inzulinu podle glykemie nalačno, přičemž maximální možná dávka je 50 jednotek inzulinu degludek a 1,8 mg liraglutidu. Výhodou je, že díky pomalé titraci se minimalizují možné nežádoucí gastrointestinální účinky liraglutidu.

Glifloziny

Poslední skupinou antidiabetik, která mírně snižují tělesnou hmotnost, jsou glifloziny [43,44]. Tyto léky vedou díky inhibici transportéru pro glukózu a sodík (sodium glucose co transporter 2, SGLT2) v renálních glomerulech ke zvýšení glykosurie zhruba o 70 g denně, což vede k mírně negativní energetické bilanci. Dlouhodobě vedou nejen ke zlepšení kompenzace diabetu, ale i k mírnému snížení hmotnosti (o 2−4 kg) a k poklesu krevního tlaku. Výhodou je unikátní mechanismus účinku gliflozinů umožňující jejich kombinaci prakticky se všemi ostatními antidiabetiky. Nevýhodou je častější výskyt genitálních infekcí, které lze však obvykle dobře zvládnout standardní lokální antimykotickou léčbou, aniž by bylo nutné ukončit podávání gliflozinů.

V České republice je k dispozici dapagliflozin a empagliflozin (oba se podávají v dávce 10 mg 1× denně) a kanagliflozin (podává se v dávce 100 mg denně). Výsledky studií ukazují srovnatelný účinek uvedených gliflozinů na kompenzaci diabetu a na tělesnou hmotnost. Empagliflozin i kanagliflozin již mají ukončeny kardiovaskulární studie, které prokázaly snížení výskytu kardiovaskulárních komplikací a hospitalizace pro srdeční selhání. V případě empagliflozinu poklesla i celková mortalita [45], zatímco u kanagliflozinu nebyl rozdíl v mortalitě statisticky významný. Ve studii CANVAS s kanagliflozinem bylo navíc zjištěno vyšší riziko amputací dolních končetin [46]. Kardiovaskulární studie s dapagliflozinem v současné době probíhá a měla by být ukončena v horizontu 1−2 let.

Možnosti farmakoterapie obezity u diabetiků 1. typu

Jak bylo uvedeno výše, nadváha či obezita se stále častěji vyskytuje i u diabetiků 1. typu. Možnosti jejího farmakologického ovlivnění jsou však v praxi podstatně omezenější než u diabetiků 2. typu vzhledem tomu, že použití antidiabetik snižujících hmotnost u diabetiků 2. typu je u pacientů s diabetem 1. typu tzv. off-label. Použít naopak můžeme výše uvedená antiobezitika (orlistat, naltrexon/bupropion). Pacientům je nutné vysvětlit, že v případě dobré účinnosti a poklesu příjmu potravy a tělesné hmotnosti je třeba zintenzivnit selfmonitoring a v případě potřeby snižovat dávky inzulinu (obvykle jak prandiálního, tak i bazálního). Velmi účinná a bezpečná může být u dobře edukovaného diabetika 1. typu i bariatrická chirurgie.

Praktické aspekty iniciace farmakoterapie snižující hmotnost

Každá změna farmakoterapie – ať již jde o zahájení léčby antiobezitiky či antidiabetiky s potenciálem snížení hmotnosti – by měla být vždy provázena důkladnou reedukací diabetika. Pacientovi je nutné vysvětlit, že farmakoterapie je jen podporou, která mu usnadní snížení hmotnosti, avšak v žádném případě nenahrazuje nutnost adekvátní redukční diety a pravidelné fyzické aktivity. Zcela zásadní je také edukace stran zvýšení rizika hypoglykemie, které se týká převážně pacientů léčených deriváty sulfonylurey, glinidy či inzulinem. Po zahájení léčby potenciálně snižující hmotnost je nutný pečlivější selfmonitoring a ev. snížení dávek léků, které hypoglykemii vyvolávají. Velmi důležité je (podobně jako při zahájení jakékoliv nové léčby) pacienty upozornit na potenciální nežádoucí účinky nových léků a na možnosti prevence (podrobněji viz výše u jednotlivých lékových skupin).

Závěr a perspektivy

Možnosti farmakoterapie obezity u obézních pacientů s diabetem 2. typu jsou v současné době podstatně širší než v minulosti díky dostupnosti agonistů GLP 1R a gliflozinů. Perspektivně lze očekávat možnost preskripce liraglutidu v dávce 3 mg/den primárně k léčbě obezity a snad i rozšíření spektra antiobezitik o další léky, které již jsou k dispozici v USA (lorkaserin, fentermin/topiramát a další). Velmi zajímavě se jeví z hlediska možného antiobezitického účinku další agonista GLP 1R semaglutid, který bude navíc výhledově pravděpodobně k dispozici i v perorální formě. Z hlediska antiobezitické účinnosti by mohly být zajímavou možností i kombinované inhibitory SGLT1/SGLT2.

I přes širší farmakoterapeutické možnosti léčby obezity bychom neměli zapomínat na to, že základem léčby obézního diabetika je adekvátní edukace pacienta o režimových opatřeních a dietě. Zejména u pacientů s těžšími stupni obezity bychom pak měli více využívat možností bariatrické chirurgie.

Podpořeno RVO VFN64165.