Léčba trombotických stavu – kde jsme a kam se ubíráme

Trombóza je závažnou komplikací kardiovaskulárních onemocnění. článek podává ucelený a podrobný přehled o principech, současném stavu a perspektivách protidestičkové i antikoaguleční léčby. Rovněž přináší přehled o principech, současném stavu a perspektivách fibrinolýzy.

Úvod

Trombotické a trombembolické komplikace cévních onemocnění jsou nejčastější příčinou úmrtí v naší civilizaci. Uvědomme si, že vlastní ateroskleróza by bez nasedající trombózy byla jen benigní chorobou, neboť to, co nemocného zabíjí, je akutní trombotický uzávěr, který muže vyústit v náhlou koronární smrt, akutní infarkt myokardu, náhlou mozkovou příhodu či kritickou končetinovou ischémii. Poznatek, že právě trombotický uzávěr je v pozadí akutních koronárních či mozkových příhod, je kupodivu mladý. Jsou to teprve tři desetiletí, kdy se změnila „koncepce okluzivní aterosklerózy" na „koncepci aterotrombotickou". Jaký význam má toto poznání pro strategii léčby našich nemocných, si uvědomíme na příkladu léčby ischemické choroby srdeční. Zavedení protidestičkové a později též antikoagulační léčby snížilo mortalitu nemocných po překonaném infarktu o 20–30 %, fibrinolytická léčba byla donedávna nejúčinnější léčbou akutního myokardiálního infarktu a zavedení primární koronární angioplastiky si nelze představit bez účinné protidestičkové i antikoagulační terapie. Jistě tak platí, že není dobrým kardiologem či neurologem ten, který se dobře neorientuje v léčbě trombotických stavu.

Primární hemostáza, tj. vytvoření destičkové zátky, a sekundární hemostáza, tj. stabilizace trombu fibrinovou sítí, jsou funkce duležité pro udržení integrity cévní stěny a zajištění cirkulace. V primární hemostáze zaujímají klíčovou roli trombocyty, dominantním momentem sekundární hemostázy je aktivace proteázy trombinu vedoucí k polymerizaci fibrinogenu. Oba pochody tvoří jeden navzájem se prolínající celek. Za určitých podmínek je však aktivace hemostázy nevýhodná a život ohrožující a je potřeba její aktivitu tlumit. K inhibici primární hemostázy jsou k dispozici protidestičkové léky a k sekundární antikoagulancia. Konečnou fází hemostatického děje je fibrinolýza, ta umožní rozpuštění trombu, rekanalizaci uzávěru a obnovení prutoku. Spontánní trombolýzu fibrinového trombu, spočívající v aktivaci plazminogenu na proteázu plazmin, je možné terapeuticky potencovat podáním aktivátoru tkáňového plazminogenu (t-PA) nebo přímo podat přirozená fibrinolytika či jejich analoga.

Význam endotelu v kontrole hemostázy

Hemostáza je řízena optimální souhrou endoteliální bariéry, trombocytu, aktivačních a inhibičních faktoru koagulační kaskády a fibrinolytického systému. Endotel kontroluje jak protrombotické děje v případě poškození cévy, tak udržuje fluiditu krve za fyziologických podmínek. Vedle modulace hemostázy má při poškození cévní stěny význam i vazokonstrikce, která nejen sníží prutok krve a zmenší riziko krvácení, ale dovolí lokální zvýšení protrombotických pusobku.

Intaktní endotelie hraje duležitou úlohu v primární hemostáze, tj. udržuje trombocyt v inaktivním stavu a brání jeho adhezi na cévní stěnu. Vlastní aktivaci destiček kontroluje ruznými mechanismy:

– Bariérou mezi krví a tkáněmi, oddělující tak vysoce trombogenní subendoteliální struktury, zejména kolagen od krve.

– Syntézou prostacyklinu (prostaglandin I2), který stabilizuje destičku stimulací cyklického adenosinmonofosfátu (cAMP).

– Trvalým uvolňováním oxidu dusnatého (EDRF), tlumícího aktivaci trombocytu pomocí cyklického guanosinmonofosfátu (cGMP).

– Produkcí ektonukleotidáz (zejména CD39/ADPázy) konvergujících významný chemoatraktant a aktivátor trombocytu adenosindifosfát (ADP) na neaktivní adenosinmonofosfát (AMP).

– Negativním elektrostatickým nábojem inhibujícím nabalování rovněž negativně nabitých trombocytu.

Endotel se účastní též aktivace hemostatického děje. Endotelie syntetizuje bazální membránu, extracelulární matrix a secernuje do nich řadu koagulačně pusobících komponent (např. von Willebranduv faktor, kolagen či vazoadhezivní molekuly). Jejich uvolnění pak iniciuje vlastní aktivaci destiček i jejich adhezi na subendoteliální struktury.

Na sekundární hemostáze, tedy vytvoření fibrinové sítě, se endotel podílí syntézou a sekrecí antitromboticky pusobících proteinu, např. trombomodulinu či polysacharidu, jako je heparan sulfát. Trombomodulin vazbou na trombin brzdí konverzi fibrinogenu na fibrin i přímou aktivaci trombocytu cestou trombinových receptoru. Heparan sulfát i trombomodulin rovněž akcelerují inaktivaci trombinu cirkulujícím antitrombinem.

Správnou funkci fibrinolytického systému kontroluje endotel syntézou duležitých aktivátoru trombolýzy, jako je aktivátor tkáňového plazminogenu (t-PA) či aktivátor urokinázy (u-PA), nebo naopak uvolněním jejich inhibitoru, zejména inhibitoru aktivátoru tkáňového plazminogenu 1 (PAI-1).

Je dobré si uvědomit, že správná funkce endotelu bývá narušena řadou podnětu, mluvíme pak o endoteliální dysfunkci. Z dlouhodobého pohledu indukuje dysfunkci například dyslipidémie, hypertenze, kouření či diabetes mellitus. Krátkodobě, zato však mohutně, poškozuje antitrombotickou funkci endotelu stimulace trombinem, oxidancii, endotoxinem a řadou cytokinu, zejména interferonem-g a tumor necrosis factorem-a (TNF-a). Masivní uvolnění těchto pusobku vysvětluje trombotické komplikace, například akutní infarkt myokardu, objevující se v rámci zdánlivě nesouvisející infekce.

Terapeuticky pak výhodně pusobíme postupy upravujícími endoteliální dysfunkci a převádějícími aktivovanou endotelii do fyziologického stavu. K těmto postupum patří úprava dyslipidémie, hypertenze či abstinence kouření. Též řada léčiv pusobí příznivě: například inhibitory ACE, estrogeny a blokátory kalciových kanálu stimulují NO-syntázu, zvyšují nabídku oxidu dusnatého, a tlumí tak aktivaci endotelie.

Principy, současný stav a perspektivy protidestičkové léčby

Fyziologie primární hemostázy

V místě, kde dojde k poškození cévní stěny a obnažení kolagenních vláken v subendoteliálním prostoru, dochází k adhezi destiček, tj. k jejich přichycení receptory glykoproteinové povahy (GP Ia/IIa/IIb a GP Ib/IX/V) k vlastnímu kolagenu. Spojení je zprostředkováno bivalentními proteiny: von Willebrandovým faktorem (vWF) či fibronektinem (obr. 1a, b). Adheze destiček s aktivací receptoru navodí kaskádu biochemických pochodu (tzv. aktivace) vedoucích ke změně tvaru (z diskovitého na amorfní, resp. améboidní). Proces je provázen uvolněním proagregačních a chemotaktických pusobku (sekreční fáze) a výsledně dochází k aktivaci dalších duležitých receptoru glykoproteinové povahy – GP IIb/IIIa. Aktivované destičky secernují ze zásobních granulí ADP (rozhodující amplifikátor děje), dále mitogen destičkový rustový faktor (PDGF), prokoagulační faktory: destičkový faktor 4 (PF 4), b-tromboglobulin a fibrinogen. Současně je uvolněn novotvořený vazokonstriktor tromboxan A2 (TXA2), který spolu s ADP trombocyty dále aktivuje a celý děj amplifikuje. Vlastní aktivace trombocytu je zprostředkována řadou povrchových receptoru, zejména ADP receptory (typu P2Y1, P2Y12 či P2X1), serotoninovým receptorem, adrenalinovým receptorem, tromboxanovým receptorem či trombinovým receptorem (obr. 1c). Na řadu z těchto receptoru je cílena protidestičková léčba. V další fázi, tj. při agregaci, dochází ke změně struktury s obnažením vazebných míst početně nejhojnějších receptoru typu GP IIb/IIIa. Tato jejich aktivace umožní vzájemnou vazbu trombocytu bivalentními proteiny – fibrinogenem, vWF a vitronektinem (obr. 1d). Vyvrcholením primární hemostázy je uvolnění fosfolipidu na povrchu destičky, které významně potencují sekundární hemostázu, tedy polymerizaci rozpustného fibrinogenu na nerozpustnou fibrinovou síť. Do sítě jsou zachyceny trombocyty a „bílý trombus" se mění na „červený" (obr. 1e). Vývoj takto popsané trombogeneze se uplatní zejména v tepenném řečišti, v žilním systému je úloha trombocytu méně významná [1].

Trombocyty nefungují pouze jako „cirkulující zátky", mají též významnou úlohu v zánětlivých pochodech. Duležitou roli v patologii cévní stěny má transmembránový protein CD40, který je na povrchu endotelií, myocytu, trombocytu, monocytu/makrofágu i lymfocytu. Trombocyt produkuje jeho ligand, protein CD40L. Vzájemným kontaktem dochází k aktivaci a stimulaci exprese řady duležitých prozánětlivých cytokinu a vazoadhezivních molekul (selektin E, ICAM, VCAM). Zdá se, že vysoká hladina CD40L je spojena, díky aktivaci metaloproteináz, s rupturou plátu, s vývojem restenózy, s iniciací hyperkoagulačního stavu a se stabilizací trombu. Klinické studie (CAPTURE) ukazují nepříznivou prognózu nemocných s akutními koronárními syndromy se zvýšeným titrem CD40L. Thienopyridiny, zejména clopidogrel, významně blokují expresi CD40L z trombocytu, a riziko spojené s vyšší hladinou bylo možno snížit léčbou abciximabem [2]. Tak se zdá, že protidestičková léčiva nepusobí pouze ve smyslu svého názvu, ale mohou mít též komplexnější antiaterogenní účinek.

Možnosti ovlivnění primární hemostázy

Klíčové jsou tři základní kroky v procesu formace destičkového trombu: adheze, aktivace a agregace. Tyto děje se snažíme léčebně ovlivnit v situacích, kdy tvorba destičkových agregátu je nevýhodná. Moderní farmakologie nám umožňuje blokovat účinek trombocytu na ruzných úrovních (tab. 1). Ve fázi klinického zkoušení jsou blokátory adheze trombocytu, směřované zejména proti vWF či přímo na destičkové receptory. V klinické praxi se nejčastěji inhibuje aktivace:

– tromboxanová cesta se tlumí kyselinou acetylsalicylovou (ASA), indobufenem či blokátory tromboxanových receptoru,

– na cestu zprostředkovanou receptory ADP pusobí ticlopidin či clopidogrel,

– serotoninovou cestu je možno ovlivnit některými periferními vazodilatancii (jejichž protidestičkový účinek však je slabý), či konečně

– aktivace trombinových receptoru se tlumí plejádou trombinových inhibitoru (jejichž hlavní význam však tkví v inhibici koagulace).

Dalším velmi účinným postupem je blokáda agregace destiček inhibitory GP receptoru IIb/IIIa. Poslední možností je stabilizace destiček zvýšením nabídky cAMP (např. dipyridamolem) či cGMP (např. donátory NO, prostacyklinem). Vzhledem k ruznému mechanismu účinku protidestičkových léčiv je jednoznačným trendem jejich kombinace (látek pusobících na ruzné aktivující receptory nebo blokujících aktivaci a agregaci) nebo kombinace protidestičkových léčiv s antikoagulancii (např. kombinace blokátoru aktivace s trombinovými inhibitory či s antagonisty vitaminu K).

Blokátory adheze trombocytu

V současné době bylo navrženo několik postupu, jak zabránit přichycení trombocytu ke strukturám subendoteliálního prostoru, žádné léčivo však zatím nepřekročilo fázi klinického zkoušení. Testovány jsou inhibitory destičkového receptoru GPIa a GPVI, které váží trombocyt k bivalentnímu von Willebrandovu faktoru, i přímo inhibitory vWF. Nejslibnější výsledky jsou s inhibitory na bázi rekombinantních fragmentu protilátek či přímo monoklonální protilátky (např. AJvW-2, AJW200, JAQ1 či AR5453).

Blokátory aktivace trombocytu

Prevence aktivace trombocytu je v klinice široce užívána. Na tomto principu pusobí většina užívaných protidestičkových léčiv. Jejich výhodou je, že pusobí v časné fázi tvorby destičkového trombu, a tak zamezí degranulaci, tj. vyprázdnění (exocytóze) granul obsahujících chemoatraktanty (ADP, serotonin), kofaktory (kalcium), prokoagulační proteiny (destičkový faktor 4, b-tromboglobulin), adhezivní proteiny (trombospondin, selektin P) či rustové faktory (PDGF). V poslední době je zdurazňován též význam uvolnění destičkových lysozomálních enzymu (kolagenáz, elastáz a heparináz), které mají duležitou úlohu při destabilizaci aterosklerotického plátu a vývoji trombu.

Zavedeny jsou blokátory tromboxanové cesty aktivace receptoru pro ADP nebo serotonin. Paralelním účinkem heparinu či hirudinu je vedle inhibice hemokoagulace též blokáda trombinové cesty aktivace destičky. Specifický blokátor trombinových receptoru – trombostatin – degradační produkt bradykininu, je ve fázi klinického zkoušení. Hledají se účinné blokátory receptoru pro kolagen či a-adrenergních receptoru.

Ovlivnění tromboxanové

cesty aktivace

Tromboxan A2 je duležitou substancí zajišťující aktivaci trombocytu a vazokonstrikci. V trombocytu je syntetizován z kyseliny arachidonové a jeho novotvorbu je možno na několika místech zablokovat. Užívána jsou léčiva inhibující cyklooxygenázu (kyselina acetylsalicylová, indobufen, triflusal, nesteroidní antirevmatika, sulfinpyrazon a w-3 nenasycené mastné kyseliny) nebo tromboxansyntázu (dazoxiben a ozagrel). Alternativní cestou zabránění účinku tohoto pusobku je blokáda tromboxanových receptoru ridogrelem či nidrogrelem (obr. 2).

Novinkou jsou multipotentní blokátory aktivace trombocytu (např. anagrelid), blokující aktivaci na řadu podnětu. Ve vývoji jsou inhibitory fosfolipázy A2 (PLA2), enzymu uvolňujícího kyselinu arachidonovou z glycerolfosfolipidu buněčných membrán. Kyselina arachidonová je prekurzorem řady biologicky vysoce aktivních substancí (tromboxanu A2, prostaglandinu, leukotrienu či faktoru aktivujícího destičky – PAF). Vzhledem k tomu, že jsou známy téměř dvě desítky izoenzymu PLA2, byl k profylaktické blokádě vytipován izoenzym sPLA2-IIA, přítomný v srdci a cévách. Jeho zvýšená aktivita je nacházena u osob s aterotrombotickými komplikacemi [3] a u zánětlivých stavu. Specifický inhibitor tohoto izoenzymu

LY-329722 je ve fázi klinického zkoušení [4].

Kyselina acetylsalicylová – ASA

Základním mechanismem pusobení je ireverzibilní acetylace enzymu cyklooxygenázy – syntázy prostaglandinu H2 – prekurzoru tromboxanu A2 (TXA2) v trombocytech a megakaryocytech a prostacyklinu (PGI2) v endoteliích. Vzhledem k tomu, že trombocyt jako bezjaderná buňka nemuže syntetizovat cyklooxygenázu (COX) de novo, je výsledkem podání ASA snížení tvorby proagregačně a vazokonstrikčně pusobícího TXA2, které trvá po dobu života trombocytu, tj. 7–10 dní. Naproti tomu endotelie rychle nahradí postižený enzym a syntéza antiagregačního a vazodilatačního PGI2 je zachována.

Kyselina acetylsalicylová je absorbována velmi rychle ze zažívacího traktu (desítky minut). Vzhledem k tomu, že resorpce probíhá výhradně v kyselém prostředí, je aplikace tzv. enterosolventních tablet dubiózní. K zajištění optimální acetylace by hladina ASA měla být krátkodobě vysoká, proto ani retardace, ani podávání nízkých dávek vícekrát denně není racionální. Optimální dávka ASA se pohybuje kolem 100 mg 1x denně, pro účinek nižší dávky než 75 mg není dostatek dokladu a vyšší dávky, jak vyplývá z poslední analýzy skupiny Antithrombotic Trialist’ Collaboration (ATC), nepřinášejí další pokles trombotických komplikací, narustá jen počet nežádoucích účinku [5]. Iniciální dávka však muže být vyšší. Jedna starší práce totiž přesvědčivě ukazuje, že nejrychlejšího maximálního inhibičního účinku bylo dosaženo při aplikaci iniciální dávky 300 mg a vyšší, při podávání 75 mg se dostavil maximální účinek opožděně [6].

Indikace v rámci sekundární prevence aterosklerózy – poslední publikovaná metaanalýza skupinou ATC zahrnula celkem 287 studií se 135 tisíci nemocnými [5]. Protidestičková léčba (ve většině studií šlo o kyselinu acetylsalicylovou) vedla ke snížení vaskulárních příhod o čtvrtinu, z toho nefatální IM byly redukovány o třetinu, nefatální cévní mozkové příhody o čtvrtinu a vaskulární mortalita klesla o šestinu. Vedle nemocných s ICHS jsou doklady o příznivém účinku u pacientu s aterosklerózou periferních tepen včetně karotid, u nemocných po cévních mozkových příhodách (včetně TIA) a po revaskularizačních a rekonstrukčních cévních zákrocích (operacích i plastikách). U nemocných po proběhlém IM vedla kombinace ASA s warfarinem k výraznějšímu poklesu kardiovaskulární morbidity i mortality než léčba jednotlivými léčivy v monoterapii (WARIS) – obr. 3.

Indikace v rámci primární prevence aterosklerózy – v této indikaci panuje více nejasností proti jednoznačnosti indikace v sekundární prevenci. V metaanalýze ATC bylo dokumentováno snížení rizika vzniku IM, iktu a kardiovaskulárních fatálních příhod kolem 10 %, tedy výrazně méně oproti prevenci sekundární. Výsledky studie Thrombosis Prevention Trial u nemocných se zvýšeným kardiovaskulárním rizikem ukázaly, že podání ASA v dávce 75 mg snížilo incidenci srdečních příhod o 22 %. Také ve studii HOT bylo zjištěno, že ASA u léčených hypertoniku signifikantně redukuje výskyt všech kardiovaskulárních příhod o 15 % a výskyt IM o 36 %. Ze studií vyplývá, že prospěch je zřejmý zejména u diabetiku či u mužu hypertoniku starších 50 let s přítomností alespoň jednoho rizikového faktoru aterosklerózy. U nemocných s fibrilací síní a s kontraindikací antikoagulační léčby je jako alternativní postup možno podat ASA. Nově byla indikace ASA rozšířena též na nemocné s chronickým selháním ledvin v hemodialyzačním programu.

V otázce optimální dávky se experti Evropské kardiologické společnosti ve svém doporučení z roku 2004 shodují, že udržovací dávka by měla být 75–100 mg, pouze v situacích, kdy je nutno docílit bezprostředního nástupu účinku, je výhodné jednorázové podání dávky 160–300 mg [7]. Dlouhodobá léčba je doporučována u všech nemocných s ročním rizikem vážné kardiovaskulární příhody alespoň 3 %. Účinek výrazně stoupá s nárustem absolutního rizika trombotické příhody. V témže dokumentu se konstatuje, že účinek je doložen při podávání ASA 1x denně či obden.

Klinickým problémem je rezistence na ASA – tedy stav, kdy podání ASA nedostatečně inhibuje destičkové funkce. Podle literatury se udávala frekvence rezistence mezi 10–30 %, v poslední době při užití specifičtějších postupu se prevalence pohybuje kolem 10 % [8,9]. Mechanismus není beze zbytku objasněn. Věří se, že u velké části rezistentních nemocných stojí v pozadí polymorfismus GP receptoru IIIa (typ A1/A2). U jiných nemocných muže být v pozadí indukce COX-2 v aktivovaných endoteliích, která muže být zdrojem vyšších hladin prostaglandinu H2, přímého prekurzoru tromboxanu. Díky tomu, že ASA je v inhibici COX-2 (proti COX-1) 170x méně účinná, je tento výklad rezistence přijatelný. Z klinického hlediska je duležité, že tito non-respondéři mají vyšší riziko trombotických komplikací a že léčba jinými protidestičkovými léčivy, zejména thienopyridiny, muže jejich nepříznivou prognózu zvrátit. V klinických studiích byla dokumentována více než dvojnásobná incidence infarktu myokardu u rezistentních nemocných proti nerezistentním (stanoveno turbidimetricky) při léčbě ASA [10]. V jiné práci autoři sledovali rezistenci pomocí odpadu stabilního metabolitu TXA2 v moči, tj. u-TXB2 dokumentovali nepřímý vztah mezi vzestupem kardiovaskulárních příhod a inhibicí syntézy tromboxanu [11]. Nejrozsáhlejší studií sledující vztah rezistence na ASA a klinických příhod je práce z minulého roku. V ní autoři prospektivně sledovali v rámci sekundární prevence více než tři sta nemocných léčených po dva roky ASA. U 5 % ASA rezistentních nemocných byl zaznamenán více než trojnásobný vzrust incidence závažných kardiovaskulárních příhod [12].

V populaci je možno určit rezistenci turbidimetrickou agregometrií, jejíž výhodou je dobrá dostupnost a dostatečné zkušenosti s interpretací, nevýhodou naopak pracnost a ovlivnitelnost výsledku nespecifickými faktory. Nověji je zaváděno vyšetření agregometrické automatickým systémem PFA 100, kdy se sleduje agregace trombocytu na fibrinový podklad po ruzných podnětech (např. ADP). Monitorování PFA 100 začíná být u nás dostupné na řadě hematologických pracovišť, jeho výhodou je standardnost a rychlost vyšetření. V současné době však jsou rozdílné názory na interpretaci výsledku a jejich transformaci do kliniky, proto ani závěry expertu ESC nedoporučují rutinní stanovování rezistence [7]. Proto u vysoce rizikových nemocných, a zejména u těch, kteří prodělají při léčbě ASA trombotickou příhodu, je správné zavést jinou protidestičkovou medikaci, nebo lépe léčbu kombinační.

Praktický význam má významné oslabení citlivosti k ASA ibuprofenem, běžně užívaným nesteroidním antirevmatikem. Ibuprofen totiž obsadí vazebné místo ASA na trombocytu, aniž by inhiboval COX-1. Ve velké studii na více než 7 000 nemocných byl dokumentován vzestup kardiovaskulární mortality při kombinaci ASA s ibuprofenem proti samotné ASA [13]. Vysvětlením této nepříjemné interakce je kompetice danou vazbou ibuprofenu poblíž vazebného místa ASA.

Při léčbě ASA je nutno počítat se zvýšeným výskytem gastrointestinálních obtíží a zvýšeným rizikem krvácení. Výskyt symptomatického krvácení do zažívacího traktu či v jiné lokalizaci se v klinických studiích pohyboval mezi 1–1,5 %. Rutinní podávání inhibitoru protonové pumpy ani jiných antiulceróz není v závěrech expertu ESC doporučováno pro nedostatek dokladu o příznivém účinku [7]. Kontraindikací léčby je peptický vřed a bronchospasmy indukované ASA nebo nesteroidními protizánětlivými léčivy. ASA potencuje účinek antikoagulancií a antidiabetik ze skupiny derivátu sulfonylurey. Nedořešena je velmi duležitá otázka inhibice příznivého účinku inhibitoru ACE u chronického srdečního selhání, proto podávání ASA v rámci sekundární prevence při srdečním selhání přísně

zvažujeme.

Indobufen

Indobufen reverzibilně inhibuje destičkovou cyklooxygenázu s následnou sníženou tvorbou tromboxanu B2. Účinek je obdobný jako u ASA, ale vzhledem k reverzibilitě blokády jen krátkodobý. V současnosti není dost podkladu k jednoznačnému určení indikace, rozhodně by neměl být podáván jako alternativa ASA. Jedním z duvodu jsou zhruba dvacetinásobné náklady na léčbu, druhým je nedostatek skutečně validních dat. Klinický účinek byl dokumentován v menších studiích u fibrilace síní, jako alternativní, byť méně účinný postup k warfarinu (SIFA) a po implantaci aorto-koronárního bypassu jako alternativa kombinace ASA + dipyridamol (SINBA). V prevenci iktu se ukázala profylaxe indobufenem výrazně horší než léčba ticlopidinem (TISS). Indobufen bývá preferován u nemocných s anamnézou vředové nemoci, tento postup však není opodstatněný. Indobufen má vzhledem ke stejnému mechanismu účinku obdobný ulcerogenní potenciál jako ASA. Při nesnášenlivosti či při rezistenci na ASA je při vyšším kardiovaskulárním riziku indikován ticlopidin či clopidogrel. Těžištěm užití indobufenu je krátkodobá léčba rizikových osob při potřebě rychlého ukončení účinku (např. před plánovanou operací).

Blokáda aktivace zprostředkované receptory pro ADP

Na povrchu trombocytu jsou tři ruzné receptory pro ADP: P2X1, P2Y1 a P2Y12. Oba receptory P2Y se účastní aktivace a potencují agregaci, receptor P2Y1 mobilizuje ionizované kalcium ze zásobních vezikul a stimuluje časné fáze agregace, receptor P2Y12 naopak aktivuje destičky inhibicí adenylcyklázy a potencuje pozdní fáze agregace. Úloha třetího receptoru není jasná. Thienopyridiny (clopidogrel a ticlopidin) se váží na receptory P2Y12. Blokátory receptoru P2Y1 jsou ve fázi klinického zkoušení, prvé zkušenosti jsou slibné.

Thienopyridiny – ticlopidin, clopidogrel

Thienopyridiny jsou selektivní antagonisté ADP receptoru destiček – inhibují vazbu ADP na specifický receptor typu P2Y12 – který se, na rozdíl od P2Y1 účastní pozdějších fází aktivace trombocytu a exprese GP receptoru IIb/IIIa. Oba jsou metabolizovány v játrech cytochromem P-450 CYP 1A a 3A4 na aktivní metabolity, kdy se uvolní thiolová skupina. Vlastní receptor je tímto thiolem obsazen. Díky kovalentní vazbě je účinek dlouhodobý, řádově týden trvající. Díky relativně pomalé biotransformaci v játrech je nástup účinku thienopyridinu opožděn. U clopidogrelu je možno při podání nasycovací dávky 375 mg počítat s účinkem již po několika hodinách (2–4 h), při podávání 75 mg je plný účinek patrný až po 3–7 dnech. U ticlopidinu se plný účinek objevuje dokonce až po 4–7 dnech. Volba vyšší počáteční dávky je dána nutností obsadit všechny vazebné receptory. Tato nasycovací dávka je 300–375 mg, udržovací dávka je 75 mg 1x denně. Léčba ticlopidinem nasycovací dávku nevyžaduje, podává se 500 mg v jedné či ve dvou denních dávkách.

Při srovnání s ASA jsou thienopyridiny účinnější (CAPRIE), nicméně většího účinku dosáhneme jejich kombinací (CURE). Vzájemné srovnání ticlopidinu a clopidogrelu ukazuje větší bezpečnost clopidogrelu (zejména ve výskytu neutropenie). Účinek na pokles kardiovaskulární morbidity a mortality či na prevenci trombotických okluzí po intervenci je srovnatelný [14].

Klinický účinek byl testován v řadě indikací. Prvé studie byly prováděny s ticlopidinem. Ve studiích CATS či TASS byl dokumentován účinek na snížení rizika mozkových příhod, infarktu myokardu a úmrtí z kardiovaskulárních příčin řádově o 20–30 %. Kombinace ASA s ticlopidinem se ukázala výhodnější proti samotné ASA či ASA v kombinaci s warfarinem u nemocných podstupujících perkutánní transluminální koronární angioplastiku s implantací stentu, kombinace ticlopidinu s ASA proti klasické léčbě heparin/warfarin vedla u těchto nemocných k většímu snížení mortality/morbidity při současném poklesu krvácivých komplikací (FANTASTIC). Pro pomalý nástup účinku ticlopidinu je velmi výhodné předléčení nemocného několik dnu před plánovaným výkonem. Ticlopidin byl též úspěšně testován u periferních forem aterosklerózy, a sice v indikaci prevence recidivy iktu a u ischemické choroby dolních končetin. Na rozdíl od clopidogrelu nemá ticlopidin schválenu indikaci protidestičkové léčby u nemocných po překonaném infarktu myokardu.

Zásadní studií, která etablovala postavení clopidogrelu v sekundární prevenci, byla studie CAPRIE. V této studii byl porovnáván clopidogrel s ASA v souboru téměř 20 tisíc nemocných s vyjádřenou aterosklerózou. Studie prokázala, že clopidogrel snižuje proti ASA relativní riziko iktu, infarktu myokardu a smrti z cévních příčin o 8,7 %. Následné subanalýzy ještě ukázaly, že přínos clopidogrelu je výraznější u vysoce rizikových nemocných (např. po revaskularizaci nebo u diabetiku). U nestabilní anginy pectoris byl ve studii CURE u nemocných s akutním koronárním syndromem bez elevace úseku ST dokumentován významný pokles sdruženého ukazatele (úmrtí z kardiovaskulárních příčin, výskyt infarktu či iktu): 9,3 % při léčbě clopidogrelem v kombinaci s ASA proti 11,5 % při samotné ASA. Podobně byl v téže studii (PCI-CURE) u nemocných po koronární angioplastice s implantací stentu prokázán pokles stejného ukazatele 30. den po zákroku: 4,5 % proti 6,4 %. Přínos jednoroční kombinované medikace clopidogrelem s ASA po koronární intervenci byl potvrzen i ve studii CREDO. Také u clopidogrelu je výhodné předléčení před výkonem, nejméně 6–24 hodin.

V současnosti je hlavní těžiště aplikace ticlopidinu u nemocných po intervenci s implantovaným stentem v koronárním nebo periferním řečišti. Léčba by měla trvat 4 týdny po výkonu a je pokládána za levnější alternativu bezpečnějšího clopidogrelu, kterému by měla být dávána přednost. Ve světě je další hlavní indikací clopidogrelu prevence aterotrombotických příhod (infarktu myokardu, iktu a úmrtí z kardiovaskulárních příčin) u nemocných v sekundární prevenci (po IM, iktu či s ischemickou chorobou DK) a snížení rizika kardiovaskulárních příhod u nemocných s akutními koronárními stavy bez elevace úseku ST.

Nejzávažnějším nežádoucím účinkem ticlopidinu je riziko dřeňového útlumu s leukopenií či pancytopenií (objevující se u <1 % léčených) a trombotické trombocytopenické purpury (u < 1 %) s potenciálně letálním pruběhem. Monitorace krevního obrazu je proto nutná. Méně závažné jsou prujmy či nauzea. Clopidogrel je snášen výrazně lépe, leukopenie jsou vzácné.

Novinkou je zjištění, že podobně jako na ASA je známa rezistence na clopidogrel. Ta je definována výrazně sníženou inhibiční odpovědí na agregaci destiček indukovanou ADP. Prvé práce naznačují, že asi 10 % nemocných je možno označit za non-respondéry a další asi čtvrtinu za semi-respondéry [15]. Při srovnání výskytu rezistence na ASA a na clopidogrel stejnou metodou (agregometricky) je zřejmé, že rezistence na clopidogrel je méně častá [16,17]. Do jaké míry je toto snížení citlivosti na thienopyridiny dáno nízkou konverzí proléčiva na aktivní metabolit při blokádě CYP 3A4, zustává ve fázi spekulací. Objevení rezistence na thienopyridiny dává teoretický podklad pro výhodnou kombinaci protidestičkových léčiv s ruzným mechanismem pusobení.

Ve vývoji je tzv. druhá generace thienopyridinu a blokátoru nethienopyridinových. Jejich hlavní výhodou je rychlejší nástup účinku díky rychlejší konverzi na aktivní metabolit. Vazba na receptor není kovalentní, ale pouze kompetitivní, účinek je tak krátkodobější a dá se snáze předpovídat. Příkladem blokátoru ADP receptoru 2. generace je cangrelor.

Blokáda aktivace zprostředkované serotoninovými receptory

Aktivace trombocytu touto cestou je relativně slabá. Proto též blokáda této cesty aktivace má malý klinický význam. Protidestičkový účinek selektivního blokátoru serotoninových receptoru ketanserinu je slabý a protidestičkový účinek nepatří mezi jeho hlavní indikace. častěji se používá vazoaktivní naftidrofuryl, u nějž se předpokládá, že protiserotoninový účinek se podílí na výsledném klinickém účinku.

Blokátory agregace trombocytu

Agregace krevních destiček je vyvrcholením primární hemostázy. Během aktivace trombocytu dochází ke změně konfigurace povrchového transmembranózního receptoru GP IIb/IIIa, při které dojde k odhalení vazebných míst bivalentních proteinu vázajících aktivované trombocyty navzájem. Na povrchu trombocytu je asi 60–100 tisíc těchto receptoru. K zabránění vzájemné vazbě je zapotřebí zamezit funkci více než 80 % těchto receptoru. Změna konfigurace receptoru IIb/IIIa je velmi duležitá, neboť bez ní se bivalentní proteiny nemohou navázat.

Antagonisté destičkových glykoproteinových receptoru IIb/IIIa (GPIIb/IIIa)

Antagonisté GP IIb/IIIa brání vazbě bivalentních proteinu (fibrinogenu nebo vWF) k membránovým integrinovým receptorum trombocytu obsazením tohoto receptoru. Vzájemné propojení trombocytu fibrinogenovými mustky je finálním krokem jejich shlukování. Ačkoliv blokují agregaci navozenou ruznými agonisty, neovlivňují adhezivitu trombocytu, ani koagulační faktory. Podávají se proto současně s jinými protidestičkovými léčivy či s antikoagulancii. Díky tomu, že neovlivňují degranulaci, tedy uvolnění řady vazokonstrikčních, proagregačních a mitogenních pusobku destičkového puvodu, je výhodná kombinace inhibitoru GP IIb/IIIa s protidestičkovými léčivy tlumícími aktivaci a degranulaci trombocytu, zejména se kombinují s ASA.

Duležitým poznatkem poslední doby je skutečnost, že antagonisté GP IIb/IIIa mohou svou vazbou na inaktivní receptor indukovat změnu jeho konfigurace (tedy receptor aktivovat) a po uvolnění z vazby tak umožnit navázání fibrinogenu, mluví se tak o vnitřní proagregační aktivitě (obr. 4). Proto v době odeznívání jejich účinku se mění jejich antiagregační účinek v proagregační [18]. Prakticky významné je, že v indukci změny konfigurace se jednotliví antagonisté GP IIb/IIIa liší, to muže vysvětlovat  rozdíly v jejich klinické účinnosti a vede k vývoji molekul s nízkou indukcí konverze. Novinkou je též zjištění, že indukce změny konfigurace GP receptoru je podmínkou vzniku antagonisty GP IIb/IIIa navozené trombocytopenie, jedné z hlavních nežádoucích vlastností této skupiny léčiv [4].

Skupina blokátoru GP IIb/IIIa je chemicky heterogenní a zahrnuje 3 hlavní představitele:

– fragmenty monoklonálních protilátek proti GP IIb/IIIa receptorum (abciximab);

– syntetické inhibitory – tzv. „malé" molekuly: většina syntetických GP IIb/IIIa antagonistu jsou peptidová či nepeptidová mimetika sekvencí aminokyselin přítomných ve vazebném místě receptoru: Arg-Gly-Asp (RGD sekvence), Lys-Gly-Asp (KGD), což jsou minimální sekvence nutné k inhibici těchto receptoru. Nejznámějším syntetickým inhibitorem je eptifibatid, cyklický heptapeptid či nepeptidový tirofiban;

– perorálně podávané inhibitory (tzv. „fibany“) – většinou jde o proléčivo konvertované na aktivní metabolit až v krvi.

Výhodou těchto antagonistu je nejen prevence vzniku destičkových agregátu, ale i schopnost disoluce již vzniklého bílého trombu. V současnosti jsou tři léčiva schválena pro perkutánní koronární intervence a některé nemocné s akutním infarktem myokardu: abciximab, eptifibatid a tirofiban.

Abciximab je rekombinantní chimérická protilátka (kombinace myší části s humánní) s vysokou afinitou k receptoru GP IIb/IIIa a aditivní aktivitou proti a1b3-integrinu, který zprostředkovává adhezi např. k subendoteliálním strukturám. Ačkoliv hladina abciximabu po přerušení aplikace rychle klesá, protilátky vázané na destičky a ovlivňující jejich funkci přetrvávají ve vazbě až po 14 dní. Z vysoké afinity a dlouhého účinku plyne na jedné straně výhodný farmakokinetický profil, na straně druhé však i déletrvající riziko krvácení. V řadě studií (EPIC, EPILOG, CAPTURE,

EPISTENT, RAPORT) byl prověřen příznivý vliv na pokles mortality u nemocných po elektivních i urgentních PTCA [20]. U malého procenta nemocných vzniká těžší trombocytopenie, jejíž mechanismus je pravděpodobně na podkladě imunologické reakce, je proto vhodné sledování hladiny trombocytu. V porovnání s ostatními inhibitory

GP IIb/IIIa je hlavní indikací abciximabu prevence trombotických komplikací v pruběhu intervenčních výkonu v koronárním řečišti, zejména u primárních PTCA [20]. Na rozdíl od ostatních inhibitoru GP IIb/IIIa blokuje abciximab též receptory pro vazbu vitronektinu. Vitronektin jako bivalentní protein umožňuje adhezi i agregaci trombocytu, navíc však stimuluje proliferaci buněk hladké svaloviny. V experimentu tak bylo dokumentováno, že abciximab blokádou účinku vitronektinu významně inhibuje proliferační děje v aterosklerotickém plátu a snížením vazby trombocytu na aktivované endotelie v kapilárách má příznivé reologické vlastnosti [21].

Eptifibatid je syntetický cyklický heptapeptid založený na KGD sekvenci. Výhodou je vysoká afinita a specificita k receptorum GP IIb/IIIa, na druhé straně však je rychlá disociace z vazby vedoucí ke krátkému poločasu účinku a reverzibilitě pusobení. Na rozdíl od abciximabu není eptifibatid imunogenní. I eptifibatid je určen k nitrožilnímu podání. Role eptifibatidu byla prověřena ve dvou studiích (IMPACT II,

ESPRIT) v indikaci koronární intervence a po jedné studii (IMPACT AMI) u akutního IM či u nestabilní anginy (PURSUIT). Hlavní indikací eptifibatidu je zlepšení prognózy při akutních koronárních příhodách u rizikových nemocných, zejména s pokračující ischémií či s pozitivním titrem troponinu [20].

Tirofiban je nepeptidový tyrosinový derivát, který stejně jako eptifibatid má vysokou afinitu a specificitu pro GP IIb/IIIa receptory. Po ukončení aplikace infuze se destičková funkce zotavuje během 2–4 hodin. Tirofiban má vyšší výskyt trombocytopenie oproti eptifibatidu, ale méně ve srovnání s abciximabem. Rovněž s tirofibanem proběhla řada studií v indikaci akutních koronárních syndromu bez elevace ST: PRISM, PRISM-PLUS a TIMI-18 TACTICS. Na základě studie PRISM-PLUS byla schválena indikace tirofibanu u nestabilní anginy pectoris a non-ST infarktu myokardu.

Poznatky z klinických studií je možno shrnout a do jisté míry zevšeobecnit:

– K prevenci trombotických komplikací v pruběhu koronárních intervencí je optimální abciximab, a naopak u akutních koronárních příhod u rizikových subpopulací (s vyšším troponinem či s pokračující ischémií) jsou výhodnější eptifibatid a tirofiban.

– Léčba inhibitory GP IIb/IIIa musí být provázena podáváním ASA a současné přidání nízkomolekulárního heparinu (testován vždy enoxaparin) či nefrakcionovaného heparinu by mělo být pravidlem.

– Při srovnání výsledku koronárních intervencí u diabetiku a nediabetiku je z metaanalýzy patrno, že diabetici profitují z léčby inhibitory receptoru GP IIb/IIIa daleko více než nediabetici [22].

Perorálně podávání antagonisté GP IIb/IIIa receptoru

Do vývoje látek inhibujících receptory IIb/IIIa bylo vloženo mnoho prostředku a úsilí. Bohužel po velmi slibných začátcích s parenterálně podávanými inhibitory, které si obhájily pevné místo u akutních forem ICHS a koronárních intervencí, se dostavila i zklamání. Velká série studií s perorálními blokátory ze skupiny fibanu (lamifiban, orbofiban, xemilofiban) nedoložila klinický účinek, zato neúměrně stouply krvácivé komplikace. Neúspěch je vykládán zejména slabou afinitou těchto inhibitoru k receptoru a relativně krátkou dobou účinku a vnitřní proagregační aktivitou. Proto je zkoušena další generace perorálně účinných inhibitoru GP IIb/IIIa, které mají výrazně větší afinitu a delší dobu účinku (roxifiban, lotrafiban, fradafiban), a hledají se molekuly bez vnitřní aktivity.

Ke zvýšení účinku a snížení rizika krvácivých komplikací je navrhováno farmakogenomické testování, které muže vytipovat osoby k léčbě nejvhodnější. Bylo zjištěno, že přítomnost polymorfismu PLA2 glykoproteinového receptoru IIIa je spojena s větší afinitou k fibrinogenu a vyšším rizikem trombózy. Tento typ polymorfismu je přítomen u 10–20 % populace. Podobné polymorfismy spojené s hyperkoagulačními stavy jsou popsány u vWF a u kolagenu. U akutních koronárních příhod je pak výhodná léčba inhibitory GP IIb/IIIa a k sekundární prevenci se osvědčily thienopyridiny. Přítomnost některých polymorfismu je pak spojena s vyšším rizikem krvácení při léčbě inhibitory IIb/III, či naopak s rezistencí k léčbě. Odhalení těchto subpopulací umožní cílenou léčbu s nižším výskytem komplikací.

Stabilizace trombocytu

Stabilizací trombocytu míníme snížení odpovědi na aktivační podněty. Dva souběžné systémy stabilizují krevní destičky: cyklický guanosinmonofosfát (cGMP) a cyklický adenosinmonofosfát (cAMP). Cyklický GMP vzniká stimulací oxidu dusnatého endoteliálního puvodu či vznikajícího pusobením farmak, donátoru NO. Cyklický AMP je stimulován prostanoidy, zejména prostacyklinem. Oba systémy lze farmakologicky aktivovat. Dipyridamol či cilostazol blokují degradaci cAMP blokádou degradačního enzymu fosfodiesterázy. Skupina léčiv uvolňujících NO naopak zvyšuje syntézu cGMP.

Dipyridamol blokuje fosfodiesterázu, enzym zodpovědný za degradaci cAMP, molekuly stabilizující trombocyt účinkem prostacyklinu. Současný stav indikace dipyridamolu charakterizuje nejlépe recentní souhrn prestižní Cochranovy databáze [22]. Závěry byly postaveny na základě analýzy 26 studií provedených u téměř 20 tisíc probandu s téměř 1 400 kardiovaskulárními úmrtími a více než 3 000 příhodami. Dipyridamol ve srovnání s placebem či s kontrolní léčbou neprokázal žádný účinek na kardiovaskulární mortalitu a mírně, tj. o 10 % (statisticky nevýznamně), klesl výskyt kardiovaskulárních příhod. Ani srovnání kombinace dipyridamolu s ASA proti samotné ASA neprokázalo ovlivnění kardiovaskulární mortality, kardiovaskulární příhody však poklesly stejně, tj. o 10 % (opět nevýznamně). Pouze srovnání kombinace dipyridamolu s ASA proti placebu ukazuje pokles kardiovaskulární mortality o 11 % a pokles příhod o 26 % (jako jediný statisticky významný ukazatel), zde se však předpokládá rozhodující vliv ASA. Závěrem autoři konstatují: „Není dukazu, že u nemocných s kardiovaskulárním onemocněním dipyridamol, v kombinaci či bez kombinace s jinou protidestičkovou léčbou, snižuje kardiovaskulární mortalitu, i když muže snižovat výskyt příhod." Vzhledem k tomu, že zejména mezi neurology je oblíbena kombinace 200 mg dipyridamolu v lékové formě s řízeným uvolňováním s 25 mg ASA v rámci prevence recidivy mozkových příhod, je nutno zmínit práci, ze které tento postup vychází. Ve studii ESPS s více než 6 000 nemocných byla testována dávka 200 mg dipyridamolu v kombinaci s 25 mg ASA podávaná 2x denně proti stejné dávce samotné ASA. Kombinace vedla k 37% snížení rizika recidivy mozkové příhody proti léčbě samotnou ASA. Bohužel dávka 25 mg ASA nebyla standardní, a proto závěry studie nejsou obecně přijímány.

Druhou možností, jak stabilizovat trombocyty, je lokální zvýšení nabídky NO. Již desítky let jsou k léčbě anginy pectoris užívány nitráty či donátory NO (např. molsidomin), uvolňující oxid dusnatý. Nitráty, které potřebují k uvolnění enzymatické systémy, které v trombocytu nejsou přítomné, tak nemohou zvýšit koncentraci cGMP a destičky stabilizovat. Donátory NO však tento systém k uvolnění NO nepotřebují, a proto jejich dalším účinkem vedle vazodilatace muže být i protidestičkové pusobení. Jak je klinicky významné, není jasné. Inspirována touto skutečností, zkouší řada firem do již zavedených léčiv vpravit skupinu uvolňující NO. Příkladem je derivát ASA uvolňující NO, který je po úspěšných preklinických studiích klinicky testován pod označením NCX 4016. Podobně byla vyvinuta NO-analoga inhibitoru GP IIb/IIIa či inhibitoru ACE.

Některá léčiva užívaná u poruch periferního prokrvení vykazují kromě jiných vlastností též schopnost inhibice destiček. Prototypem je cilostazol, blokátor fosfodiesterázy, dokonce silnější než dipyridamol, který je indikován díky svému komplexnímu účinku u periferních klaudikací. Do jaké míry stojí v pozadí protidestičkový účinek, není jasné. Podobně pentoxifyllin je slabým inhibitorem fosfodiesterázy. Jeho hlavní pusobení je ve zlepšení deformability erytrocytu, snížení hladiny fibrinogenu, inhibici některých prozánětlivých cytokinu a potenciaci pusobení endogenního prostacyklinu. Do skupiny protidestičkově pusobících vazoaktivních léčiv lze zařadit i naftidrofuryl, který je antagonistou serotoninu. Vykazuje pozitivní účinek na shlukování trombocytu prostřednictvím 5-HT2-receptoru a má vedle vazodilatačního pusobení i protidestičkový vliv. Tato léčiva však nejsou primárně užívána jako protidestičková. Též ve skupině eikosanoidu existují látky, které jsou významnými endogenními inhibitory destičkové agregace. Stejně tak při exogenní aplikaci drží tyto vlastnosti. Jde o prostacyklin (epoprostenol) a řadu prostaglandinových analog (alprostadil, iloprost), které vzhledem k vysoké ceně jsou primárně užívány v jiných indikacích (léčba pokročilé ischemické choroby dolních končetin při nemožnosti revaskularizace, léčba plicní hypertenze apod.). Obdobně nutno uvést, že řada nesteroidních antirevmatik inhibuje cyklooxygenázu, a má tak protidestičkový účinek.

Racionální užití protidestičkové léčby

– V akutním užití u nemocných s akutními formami ICHS (tj. s infarktem myokardu a nestabilní anginou pectoris) – ASA, clopidogrel, eptifibatid, tirofiban (event. ticlopidin).

– V sekundární prevenci aterosklerózy u nemocných, kteří prodělali IM, iktus nebo tranzitorní ischemickou příhodu – ASA, clopidogrel, event. ticlopidin – či v prevenci recidivy iktu či TIA pravděpodobně dipyridamol v kombinaci s ASA.

– U nemocných se stabilní AP, s němou myokardiální ischémií, u klaudikujících při ICHDK – ASA, clopidogrel, event. ticlopidin.

– V rámci primární prevence u rizikových osob (diabetici či hypertonici s dalším rizikovým faktorem) – ASA.

– Po revaskularizačních operacích, zákrocích na koronárích tepnách či v periferii, zejména je-li implantován stent – ASA, clopidogrel, ticlopidin, abciximab, event. eptifibatid či tirofiban.

– Při fibrilaci síní (je-li perorální antikoagulační medikace kontraindikována či není-li snášena) – ASA.

Shrneme-li poznatky o protidestičkové léčbě, je možno říci, že kyselina acetylsalicylová zustává základním protidestičkovým léčivem. Je schopna snížit o čtvrtinu výskyt vážných cévních příhod ve skupině nemocných se symptomatickou aterosklerózou. Antagonisté receptoru pro ADP – clopidogrel a ticlopidin – jsou účinnější ve srovnání s ASA, neboť snižují riziko vaskulárních příhod o dalších 10 %. Limitem jejich většího rozšíření je vyšší ekonomická náročnost léčby. Kombinace ASA s ticlopidinem a clopidogrelem je významně účinnější v prevenci trombotických komplikací než jednotlivá protidestičková léčiva samotná. U nemocných s akutními formami ICHS je výhodná kombinace clopidogrelu s ASA, event. u výrazně rizikových nemocných eptifibatid či tirofiban v kombinaci s ASA a s nízkomolekulárními, event. nefrakcionovanými hepariny. V prevenci trombotických okluzí v pruběhu koronárních intervencí je výhodný abciximab (opět v kombinaci s ASA, event. též s ticlopidinem a s heparinem).

Principy, současný stav a perspektivy antikoagulační léčby

Fyziologie sekundární hemostázy

Sekundární hemostáza je autokatalyzující se soustavou proteáz, jejímž cílem je postupně se amplifikovat. Konečným cílem je aktivovat poslední proteázu řetězce – trombin, který aktivuje polymerizaci rozpustného fibrinogenu na nerozpustnou fibrinovou síť. Stabilita této sítě je zajištěna vzájemným navázáním jednotlivých vláken polymeru fibrinu, které je katalyzováno faktorem XIII. Tento terminální krok pak činí sekundární trombus odolnější k fibrinolýze plazminem. Podíváme-li se na sekundární hemostázu z pohledu biochemického, jedná se o komplex plazmatických enzymu – serinových proteáz, závislých aktivitou na vitaminu K, a neenzymatických kofaktoru vázaných na povrchu membrán, potřebujících k aktivitě ionty kalcia. Spojení těchto serinových proteáz (trombinu či aktivovaných faktoru VII, IX, X) s jejich kofaktorem (fosfolipidy membrán, tkáňovým faktorem, ionty kalcia aj.) výrazně aktivuje celý komplex a potencuje hemokoagulaci (obr. 5).

Koagulace je zpravidla iniciována kontaktem tkáňového faktoru (TF) s aktivovaným faktorem VII (fVIIa). Jejich komplex pak aktivuje neaktivní kofaktory (prokofaktory – fIX a fX) na jejich aktivní formu. Aktivovaný faktor X spolu s aktivovaným faktorem V tvoří na povrchu buněk tzv. protrombinázový komplex, konvertující inaktivní protrombin na trombin. Tato velmi účinná proteáza, jak bylo řečeno, konvertuje fibrinogen na polymer fibrinu. V celé kaskádě je několik klíčových mediátoru (obr. 5).

Prvním je tkáňový faktor (dříve „vnější faktor") membránový receptor, lokalizovaný zejména v adventicii cév, syntetizovaný v makrofázích a po stimulaci i v endoteliích. Při porušení stěny cévní, například při ruptuře plátu, se dostává TF do kontaktu s cirkulujícím fVIIa a dochází k iniciaci koagulační kaskády. Zdá se, že k uvolnění TF je potřeba obnažení hlubších vrstev cévní stěny: povrchní fisura tak aktivuje zejména primární hemostázu, hlubší poškození pak vede též k aktivaci hemostázy sekundární. Tento poznatek má i praktickou aplikaci. U nestabilní anginy pectoris bývají obnaženy jen subendoteliální struktury a aktivována je převážně primární hemostáza, léčba je založena na protidestičkové strategii. Naopak u akutního infarktu jde fisura hlouběji, do adventicie, do hry tak vstupuje TF a výsledkem je aktivace koagulační kaskády. Léčebně je indikována fibrinolýza. Poznatkem posledních let však je i vývoj trombotických okluzí (infarktu či iktu) při generalizovaném hyperkoagulačním stavu. Tento stav muže být provokován lokálně aktivací endotelií a monocytu, které pak produkují velké množství TF, a iniciují tak sekundární hemostázu. K aktivačním podnětum patří řada cytokinu (interleukiny,

TNF-a aj.), molekuly akutní fáze (zejména C-reaktivní protein), endotoxin, homocystein či hypoxie. Inhibice TF zatím není v léčebné praxi dostupná, jak však uvidíme později, řada postupu je prověřována.

Dalším klíčovým mediátorem je aktivovaný faktor X. Ten, spolu s fVa, tvoří protrombinázový komplex. Jeho aktivita je mohutná, jedna molekula je schopna za minutu aktivovat asi 140 molekul trombinu. Léčba zaměřená na inhibici fXa je k dispozici desítky let, nepřímo inhibují fXa