Novinky v oblasti léčby bolesti

Souhrn:
Novinky v oblasti léčby bolesti zahrnují nejen stále se rozšiřující invazivní metody této terapie, jako jsou neuromodulace, radiofrekvence nebo epiduroskopie, ale rovněž nové farmakoterapeutické možnosti. Zcela novou molekulu představuje tapentadol s dobrou afinitou k léčbě neuropatické bolesti a s minimem nežádoucích účinků, v oblasti kombinovaných farmak potom oxykodon/naloxon snižující výskyt opioidy indukované střevní dysfunkce. V léčbě onkologické bolesti jsou to ultrarychle působící transmukózní fentanyly a v topické terapii neuropatické bolesti 8% kapsaicin. Poslední novinkou je léčebné konopí, které se jeví jako velmi vhodná podpůrná terapie pro pacienty trpící chronickou bolestí.

Summary:
Innovation in pain treatment includes not only ever expanding invasive pain treatment such as neuromodulation, radiofrequency or epiduroscopy but also invention of new drugs. Tapentadol is a new molecule with good affinity to treat neuropathic pain and with minimum side effects. In the area of combined drugs, there is a combination of oxycodon/naloxon which decreases opioid‑induced intestinal dysfunction. In the field of oncology pain treatment, there are ultra‑fast acting transmucosal fentanyls and 8% capsaicin for topical treatment of neuropathic pain. The last novelty is medical cannabis which seems to be very suitable supporting therapy for chronic pain treatment.

Key words: chronic pain, tapentadol, oxycodon/naloxon, 8% capsaicin, transmucosal fentanyls, medical cannabis.

Chronická bolest (CHB) patří k nejrozšířenějším medicínským problémům současnosti s výrazným socioekonomickým dopadem. Prevalence CHB v ekonomicky vyspělých státech se udává kolem 20 %. Frekvence výskytu CHB v jednotlivých evropských zemích se liší jen mírně. Jedna z mála celoevropských studií provedená v roce 2006 v 15 evropských zemích a v Izraeli prokázala, že 19 % dospělého obyvatelstva má zkušenosti s dlouhodobou bolestí. Studie ze severských zemí hovoří o 24,2% výskytu CHB v Norsku a 20,2% výskytu ve Švédsku. Nejnižší výskyt je ve Španělsku, Irsku a ve Velké Británii (12–30 %), nejvyšší naopak v Itálii, Polsku a v Norsku (26–30 %). Tento podíl se v důsledku stárnutí populace postupně zvyšuje [1,2].

Novinky ve farmakoterapii bolesti

Kapsaicin

V oblasti topické léčby neuropatické bolesti se objevila náplast obsahující 8% kapsaicin. Ten byl identifikován jako hlavní pálivá složka paprik již v polovině 19. století a ve 20. století pak byla zjištěna jeho chemická struktura (8 methyl N vanillyl 6 noneamid). Mechanismus účinku přípravku obsahujícího 8% kapsaicin spočívá v dlouhodobém reverzibilním znecitlivění nociceptorů exprimujících vaniloidní receptor TRPV1 (transient receptor potential vanilloid type 1) v epidermis a v reverzibilním snížení hustoty nervových vláken v epidermis. Tento účinek vede k úlevě od bolesti do dvou dnů až několika málo týdnů. Kromě postherpetické neuralgie je lék indikován u veškeré lokalizované periferní neuropatické bolesti s výjimkou diabetické polyneuropatie. Analgetický efekt po jednorázové 60minutové aplikaci přetrvává 3‒6 měsíců.

Pregabalin

Pregabalin se používá k léčbě neuropatické bolesti, strukturálně je podobný gama aminomáselné kyselině (GABA). Přesný mechanismus účinku není znám, avšak předpokládá se, že jeho analgetický efekt využívá několika různých mechanismů. Blokuje kalciové kanály v nervovém systému, blokuje excitabilitu neuronů vazbou na podjednotku α2δ proteinů napěťových kalciových kanálů, snižuje tvorbu na kalciu závislých pronociceptivních neurotransmiterů v míše a redukuje i tvorbu dalších neurotransmiterů (glutamátu, noradrenalinu, substance P). Pregabalin se bezprostředně neváže na GABA ani na benzodiazepinové receptory. Jeho terapeutické dávky se pohybují v rozmezí 150–600 mg denně [3].

Oxykodon/naloxon

Zácpa patří mezi jeden z nejčastějších nežádoucích účinků spojených s dlouhodobým užíváním opioidní medikace. Jako na jediný z nežádoucích účinků na něj nedochází v průběhu dlouhodobé medikace opioidy ke vzniku tolerance a pacienti jsou zácpou nebo jinými projevy břišního dyskomfortu sužováni po celou dobu užívání opioidů. Jedinou možností řešení bylo podávání laxativ nebo snižování až ukončení opioidní medikace. Tuto situaci změnil po příchodu na český trh přípravek obsahující kombinaci oxykodonu a naloxonu v poměru 2 : 1. Princip účinku tohoto léku je velmi prostý. Zácpa je způsobena vazbou opioidu na opioidní receptor ve střevní stěně. Naloxon při perorálním užívání má jako opioidní antagonista schopnost tuto vazbu na úrovni gastrointestinálního traktu rušit, zároveň však podléhá z 98‒99 % jaternímu metabolismu a do systémového řečiště se jej dostává nevýznamné množství. Tato dávka není schopna ovlivnit vazbu opioidu na opioidní receptory v centrálním nervovém systému a tím zrušit žádaný analgetický efekt.

Uvedený kombinovaný přípravek je určen pro léčbu silné a velmi silné CHB, u níž přetrvává opioidy indukovaná střevní dysfunkce při léčbě ostatními opioidy včetně transdermálních. Lék je dostupný v dávkových kombinacích 10 mg/5 mg, 20 mg/10 mg a 40 mg/20 mg, interval podávání je jedna tableta po 12 hodinách. Maximální denní dávka tohoto léku je do 160 mg/80 mg.

Tapentadol

Od srpna 2012 je k dispozici nová účinná látka tapentadol s duálním mechanismem účinku ‒ vedle vazby na µ opoidní receptor ovlivňuje i zpětné vychytávání noradrenalinu v centrálním nervovém systému (µ opioid receptor agonist nor­adrenaline reuptake inhibitor, MOR NRI). Pravděpodobně tento princip účinku odpovídá za velmi dobrý efekt jak u nociceptivní, tak u neuropatické bolesti.

Tapentadol je určen pro léčbu chronické neonkologické bolesti. Je předepisován na recept s modrým pruhem a má dvojí systém úhrady. Základní úhradu s vyšším doplatkem pro pacienta lze použít u všech nemocných s neonkologickou bolestí, zvýšenou úhradu pouze u těch nemocných, u nichž ostatní opioidní léčba (včetně transdermálních opioidů) byla limitována nežádoucími účinky.

Mezi výhody tapentadolu patří vedle dobrého efektu u neuropatické bolesti i příznivý profil snášenlivosti. Tapentadol není proléčivo, a není tedy v účinku odkázán na další metabolickou aktivitu organismu, nemá aktivní metabolity, má nízkou vazbu na plazmatické bílkoviny a jeho metabolismus není vázán na jaterní cytochromatický systém.

Nejnižší dostupná dávka tapentadolu je 50 mg, další dávky jsou 100, 150, 200 a 250 mg v postupně se uvolňujících tabletách s 12hodinovým účinkem. Tato retardovaná forma tapentadolu byla nedávno doplněna o tablety s rychlým nástupem účinku v dávkách 50, 75 a 100 mg. Maximální doporučená denní dávka je 500 mg/den.

Transmukózní fentanyly

Průlomová bolest je dle doporučených postupů pro léčbu průlomové bolesti definována jako „přechodné vzplanutí intenzivní bolesti, které přichází spontánně nebo je vyvoláno působením specifického či nepředvídatelného faktoru i přes relativně stabilní kontrolu základní bolesti“ [4]. Setkáváme se s ní u pacientů s dostatečně pokrytou základní bolestí, zpravidla retardovanou perorální nebo transdermální formou opioidu, u kterých se občas (maximálně 4× denně) objeví krátkodobá ataka velmi silné bolesti. V případě, že se ataky objevují častěji, je vhodné navýšení základní analgetické terapie.

Průlomová bolest postihuje 60–85 % pacientů a je charakterizována nástupem během několika sekund až minut a krátkou dobou trvání. U většiny pacientů dosahuje průlomová bolest svého maxima během 5‒15 minut. Je většinou obtížně předvídatelná, 48 % nemocných udává, že záchvat nedokáže nikdy předpovědět, 19 % nemocných je schopno ataku občas předvídat a pouze 19 % osob udává, že příchod ataky poznají vždy [5]. Střední doba trvání průlomové bolesti je 30‒60 minut, její nástup je u pacientů spojen s poklesem funkční kapacity, s nárůstem anxiozity a deprese. Celkově pacienti s nedostatečně léčenou průlomovou bolestí udávají výrazně menší spokojenost s terapií [5,6].

Optimálním lékem pro léčbu průlomové bolesti je analgetikum s extrémně rychlým nástupem účinku s krátkodobým efektem. Jeho farmakokinetika by v optimálním případě měla kopírovat rychlost nástupu a délku trvání průlomové bolesti. Mezi nejúčinnější léky patři transmukózní formy fentanylů. Fentanyl je vysoce lipofilní syntetický µ opioidní agonista. V České republice je pro léčbu průlomové bolesti k dispozici v několika aplikačních formách: nosní sprej, efervescentní tablety k bukální aplikaci, tenký film pro bukální aplikaci a tablety k sublinguální aplikaci.

V indikaci průlomové bolesti byl v ČR doposud ze silných opioidů používán pouze morfin, který se však kvůli nepříznivému farmakokinetickému profilu s nástupem a délkou trvání průlomové bolesti zcela míjel. Jedinou jeho analgeticky adekvátní formou byla intravenózní aplikace, kdy po podání 2 mg morfinu i.v. pacienti udávali medián nástupu účinku 5,4 minuty pro dávku 2 mg a 3,8 minuty pro dávku 10 mg [7]. Tato aplikační forma je však zatížena řadou rizik a je vyloučeno její podávání mimo zdravotnické zařízení.

Léčebné konopí

Endokanabinoidní systém ovlivňuje v těle řadu biologických pochodů a účastní se procesů vyrovnání se organismu s fyziologickým, biochemickým a psychickým stresem (analgezie, myorelaxace, protizánětlivý účinek, zlepšení nálady, stimulace chuti k jídlu, antiemetický účinek, neuroprotektivní a imunosupresivní účinek). Endokanabinoidy působí prostřednictvím vazby na kanabinoidní receptory. K popsaným endokanabinoidům, tedy endogenním ligandům, řadíme například anandamid (arachidonoyl etanolamid), ester 2 arachidonoyl glycerol či 2 arachidonoyl glyceryléter. Kanabinoidní receptory se nacházejí v mnoha tkáních (centrální nervový systém, imunitní systém, gastrointestinální trakt, kardiovaskulární a reprodukční systém). Rozlišuje se několik podtypů receptorů, mezi detailně popsanými jsou podtypy CB1 a CB2, které se liší distribucí v organismu.

Existuje šest podtypů kanabinoidních receptorů, z nichž nejprozkoumanější jsou podtypy CB1, CB2 a TRPV1, a zatím šest endokanabinoidů. V současnosti se dokonce spekuluje o možné existenci receptorů CB3, ale tato hypotéza nebyla dosud potvrzena. Jednotlivé typy receptorů jsou spojeny s konkrétními nežádoucími účinky kanabinoidů, např. CB1 zvyšuje oxidační stres a podílí se na rozvoji kardiovaskulárních poruch a také nefropatií. Receptor CB2 aktivuje tumor nekrotizující faktor alfa a zhoršuje jaterní funkce. Receptory typu CB1 se vyskytují převážně v centrální nervové soustavě (mozek a mícha), zejména v oblastech, které regulují spánek, chuť k jídlu, vnímání času a bolesti i paměť. Nadměrná stimulace receptorů CB1 vede k pocitům intoxikace, známým slangově především jako pocit „euforického rauše“ (anglicky „high“), nebo naopak „uzemnění“ (anglicky „stoned“). Receptory CB2 se nacházejí převážně na povrchu buněk imunitního systému a mohou ovlivňovat bolest, záněty a tkáňové poruchy.

Kanabinoidy účinkují pravděpodobně jako retrográdní chemický posel, který přestupuje synaptickou štěrbinu a v presynaptické oblasti způsobuje snížené uvolňování GABA a glutamátu. Již samotná distribuce kanabinoidních receptorů v lidském organismu (prakticky se nevyskytují v mozkovém kmeni, sídle vitálních funkcí) vysvětluje, proč izolované intoxikace s kanabinoidy nejsou spojeny s život ohrožujícími komplikacemi [8,9].

Konopím pro léčebné účely se rozumí usušená vrcholičnatá samičí květenství rostlin Cannabis sativa L. (konopí seté) nebo Cannabis indica L. (konopí indické). Hlavními účinnými látkami jsou delta 9 tetrahydrokanabinol (THC) a kanabidiol (CBD), jejichž obsah musí být specifikován. Jako přípustné hodnoty je uveden obsah THC v rozmezí 0,3−21,0 % (s maximální povolenou odchylkou ±20 % hodnoty uváděné pěstitelem) a CBD v rozmezí 0,1−19,0 % (opět s povolenou odchylkou ±20 %). Mezi další látky obsažené v konopí patří silice, terpeny, flavonoidy a alkaloidy.

Na českém trhu je konopí pro léčebné účely legálně dostupné pro pacienty v podobě individuálně připravovaného léčivého přípravku (IPLP) vydávaného v lékárnách. Zacházení s ním podléhá zákonným předpisům; mezi hlavní legislativu upravující tuto problematiku patří zákon o léčivech (č. 378/2007 Sb.), zákon o návykových látkách (č. 167/1998 Sb.) a tzv. vyhláška o konopí (č. 236/2015 Sb., o stanovení podmínek pro předepisování, přípravu, distribuci, výdej a používání IPLP s obsahem konopí pro léčebné účely). Následné činnosti a zacházení s konopím pro léčebné účely upravují další právní normy (www.sakl.cz, www.sukl.cz).

Konopí lze podávat perorálně nebo pomocí vaporizéru. V našich zařízeních se osvědčilo perorální podávání dekarboxylovaného konopí, které se získá jednoduchou lékárenskou přípravou. Na konopí se po dobu 30 minut nechá působit teplota 120 stupňů Celsia v uzavřeném obalu, následně je plněno do želatinových tobolek, případně je možné použít plnidlo. Obvyklá počáteční dávka je 0,125 g užívaných večer, v případě potřeby se dávka pomalu titruje až do dosažení kýženého efektu, který je však pod hranicí obluzujícího účinku. Mezi nejčastější nežádoucí účinky, s nimiž se v klinické praxi setkáváme, patří vertigo, což byla téměř jediná nežádoucí reakce, pro niž pacienti nemohli léčebné konopí užívat. S typickými příznaky předávkování ‒ nauzea, zvracení, halucinace, světloplachost, disociace ve vnímání času ‒ jsme se nesetkali.

Závěr

V současné době máme k dispozici řadu terapeutických možností, které nám u většiny pacientů umožňují dosáhnout optimálního analgetického efektu. Výběr vhodného léku je však vždy velmi individuální. Nové léky v oblasti léčby bolesti rozšiřují paletu medikamentů, které jsme schopni pacientovi nabídnout. Většina z nich se zaměřuje na mírnější výskyt nežádoucích účinků nebo na zvládání bolesti do této doby obtížně řešitelné. Zatímco s většinou analgetik mají algeziologové již svoje vlastní zkušenosti, používání léčebného konopí je zatím omezeno pouze na několik málo pracovišť. Přitom tento lék je bezesporu významným přínosem v léčbě bolesti a může pomáhat tam, kde ostatní analgetika selhávají. Komplikujícím momentem je nejspíše určitá administrativní zátěž při registraci do portálu SAKL (Státní agentura pro konopí pro léčebné použití), která však není zdaleka tak náročná, jak by se na první pohled zdálo.