Posuzování léčebné odpovědi u zhoubných nádorů a potřeba úpravy kritérií pro hodnocení účinnosti imunoterapie

Odpověď na imunoterapii může být ve srovnání s chemoterapií opožděná a může se dostavit i po přechodném zvětšení nádoru nebo po objevení se nových nádorových lézí. Podle standardních evaluačních kritérií (WHO nebo RECIST) by taková odpověď byla hodnocena jako progrese onemocnění. Výsledky klinických studií s některými inhibitory tyrozinkináz, s použitím protinádorových vakcín a zejména s použitím protilátek proti antigenu CTLA-4 ukázaly objektivní odpověď nebo stabilizaci choroby u nemocných, přestože došlo k přechodnému zvětšení nádoru nebo se objevily nové léze. Proto byla navržena nová pravidla pro hodnocení účinku imunoterapie (irRC – immune-related response criteria).

Uvedená kritéria umožňují relativně spolehlivě posoudit odpověď na cytotoxickou léčbu, která bez ohledu na chemickou strukturu účinné látky ovlivňuje růst nádoru podobnými mechanismy. Obecně přijímanou premisou je fakt, že má-li dojít k účinné léčbě nádoru, musí být tato léčba doprovázena nejprve zmenšením či vymizením nádorové masy. Pro cytotoxické látky tedy platí, že časné zvětšení nádoru a/nebo objevení se nové léze signalizuje progresi choroby (PD). Tento termín je v podstatě synonymem pro selhání léku a doporučuje se terapii ukončit a pacienta převést na jiný typ terapie či do klinické studie. V posledních letech se však stále častěji uplatňuje u nádorových onemocnění cílená léčba a imunoterapie především monoklonálními protilátkami. Ukazuje se, že striktní posuzování odpovědi podle výše zmíněných kritérií není zcela spolehlivé a může vést k odmítnutí léčiva. Stabilizace onemocnění, které se při hodnocení účinku chemoterapie přikládá malý význam (pro její krátké trvání), nabývá po léčbě některými inhibitory tyrozinkináz značného významu [5]. Podobná data se objevují v případě léčby protinádorovými vakcínami nebo při použití imunoterapie blokující CTLA-4 (cytotoxic T-lymphocyte antigen 4). Účinky imunoterapie mohou být na rozdíl od chemoterapie časově opožděné, a proto je třeba pečlivě zvážit čas, kdy se má efekt imunoterapie hodnotit [6]. To je dáno jiným mechanismem působení, kdy musí dojít nejprve k aktivaci buněk imunitního systému, k jejich vycestování do lokální spádové uzliny, k jejich pomnožení, návratu do místa protinádorového účinku a v ideálním případě k napadení a destrukci nádorové tkáně. K tomuto účinku nedojde logicky v řádu dnů či týdnů, ale spíše měsíců, podobně jako je tomu při aplikaci dárcovských lymfocytů (DLI) u relabující chronické myeloidní leukemie. Ukazuje se, že cytogenetické odpovědi se po DLI objevují po delší době (za 5–6 měsíců, ale i déle než po1 roce) [7, 8]. Možnou protinádorovou odpověď u solidních nádorů po aplikaci imunoterapie v porovnání s chemoterapií schematicky znázorňuje graf 1. Po imunoterapii se může objektivní odpověď projevit později a může se objevit i atypická odpověď na léčbu. Nádor se po aplikaci imunoterapeutické léčby může zvětšit v důsledku jeho infiltrace proliferujícími T-lymfocyty, které napadají nádorovou tkáň (pseudoprogrese). Mohou se též objevit nová nádorová ložiska, neboť původně neznatelná léze se po infiltraci buňkami imunitního systému zvětší a je chybně vyhodnocena jako progrese choroby (obr. 1). Tyto změny nelze postihnout v klasifikaci WHO ani RECIST. Příkladem mohou být výsledky klinických studií s výše uvedenými formami protinádorové léčby, jak rozvedeme v následujícím textu.

Klinické zkušenosti s hodnocením léčby některými inhibitory tyrozinkináz

Použití kritérií WHO či RECIST se ukázalo jako problematické např. při hodnocení léčebného účinku některých inhibitorů tyrozinkináz (TKI). Při léčbě gastrointestinálního stromálního tumoru imatinibem ukázali Benjamin a kol. [9], že tato terapie neprodlužuje dobu do progrese, ale významně prodlužuje celkovou dobu přežití. Předčasné ukončení léčby pro její zdánlivou neúčinnost by nemocného mohlo poškodit. Podobné rozpory v hodnocení byly popsány po léčbě sorafenibem u karcinomu ledviny. Významná část nemocných považovaných za „neodpovídající na léčbu“ podle kritérií RECIST (menší než 25% zmenšení nádoru) měla z pokračující léčby prospěch vyjádřený prodloužením doby do progrese i prodloužením doby přežití [10]. Podobná pozorování byla učiněna i po léčbě sunitinibem [11].

Klinické zkušenosti s imunoterapií vakcínami na bázi dendritických buněk

Vývoj nových technik kultivace buněk umožnil in vitro produkovat velká množství dendritických buněk jako předpoklad jejich terapeutického využití k vakcinaci. Vznikla tak nová metoda protinádorové imunoterapie. Příkladem může být vakcína sipuleucel-T proti karcinomu prostaty rezistentnímu na hormonální léčbu. Byla připravena in vitro kultivací dendritických buněk s chimérickým proteinem obsahujícím GM-CSF (růstový faktor stimulující kolonie granulocytů a makrofágů) a s prostatickou kyselou fosfatázou, která je silně exprimována u více než 90 % buněk karcinomu prostaty. Výsledky první velké studie III. fáze klinického zkoušení nesplnily předpoklad účinku vakcíny na prodloužení doby do progrese [12]. Ukázalo se však, že pacienti léčení sipuleucelem-T měli delší medián přežití než pacienti, kteří dostávali placebo [13]. Tyto příznivé účinky potvrdila i další klinická studie. Doba do progrese se neprodloužila, ale celková doba přežití byla významně delší [14]. Tato data ukazují, že na rozdíl od cytotoxických látek potřebují vakcíny určitý čas k nastartování imunitní odpovědi. Je pravděpodobné, že podobná hlediska hodnocení bude nutno uplatnit i pro posouzení účinnosti další vakcíny z dendritických buněk (lapuleucel-T), určené k léčbě karcinomu prsu [15].

Klinické zkušenosti s imunoterapií využívající anti-CTLA-4 protilátek

CTLA-4 se vyskytuje na povrchu T-lymfocytů a patří spolu s antigenem CD28 k hlavním regulátorům imunologické odpovědi. CD28 je přítomen konstitutivně na povrchu T-lymfocytů, je pozitivním kostimulátorem T-buněk a zvyšuje jejich proliferaci a produkci IL-2. CTLA-4 naopak „vypíná“ či tlumí imunitní odpověď. Jeho hlavní funkcí je ustavení a udržení tzv. periferní tolerance. Převaha účinku CTLA-4 je dána jeho vyšší afinitou k ligandům B7 – povrchovým molekulám buněk APC (buněk prezentujících antigen). Blokáda CTLA-4 tedy ruší jeho inhibiční signál a následně (v kooperaci s CD28) umožňuje dlouhodobou aktivaci a proliferaci T-lymfocytů a v ideálním případě napadení a destrukci nádorových buněk, viz obr. 2 [16, 17].

Ve vývoji jsou v současné době dvě lidské monoklonální protilátky blokující CTLA-4, a to ipilimumab (IgG1 protilátka) a tremelimumab (dříve ticilimumab, homologní IgG2 protilátka). Obě protilátky byly klinicky testovány v multicentrických randomizovaných studiích zejména u karcinomu prostaty a u maligního melanomu [18–20], ale též u nemalobuněčného karcinomu plic nebo karcinomu pankreatu [21, 22]. Při analýze výsledků těchto studií, především s metastazujícím melanomem, se ukázalo, že podle kritérií WHO byla odpověď (CR + PR + SD) zaznamenána přibližně u 30 % nemocných [23]. U části pacientů se však objevily nové typy odpovědi, které se nevyskytují u klasické chemoterapie, jak znázorňuje graf 2. Přibližně u 10 % nemocných byla zjištěna odpověď po původním zvětšení celkové nádorové masy nebo navzdory přítomnosti nových ložisek (podle WHO by se hodnotilo jako PD). Všechny tyto odpovědi byly spojeny s lepším přežíváním nemocných s pokročilým onemocněním. Právě na základě těchto studií se ukázalo, že odpověď na podávání protilátek blokujících CTLA-4 a jejich terapeutický přínos nelze objektivně zhodnotit ani podle škály WHO, ani podle škály RECIST [24, 25].

Návrh nových kritérií pro hodnocení imunoterapie irRC